Au-delà de la calprotectine : quels marqueurs pour évaluer la fonction intestinale ?

La calprotectine fécale est un marqueur robuste d'inflammation intestinale, mais elle ne mesure pas la fonction digestive. Cette protéine hétérodimérique (S100A8/S100A9) est libérée par les polynucléaires neutrophiles lorsqu'ils migrent dans la muqueuse intestinale. Sa présence dans les selles reflète donc directement le degré d'infiltration neutrophilique de la paroi intestinale.

Avec une sensibilité de 93 % et une spécificité de 96 % pour distinguer les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) du syndrome de l'intestin irritable (SII), la calprotectine fécale a largement réduit le recours aux coloscopies inutiles [1] PMID 20634346. Le seuil diagnostique usuel est de 50 μg/g, avec une zone grise entre 50 et 250 μg/g où un contrôle à 4-6 semaines est recommandé.

Mais la calprotectine présente des limites structurelles. Elle est élevée sous anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sans inflammation muqueuse réelle. Elle varie avec l'âge (plus élevée chez le nourrisson) et peut fluctuer d'un échantillon à l'autre au sein d'une même journée.

Surtout, elle ne renseigne pas sur la perméabilité intestinale, la composition du microbiote, la fermentation bactérienne, la capacité enzymatique pancréatique ou l'immunité muqueuse locale. C'est un marqueur d'inflammation : pas un marqueur de fonction.

Les AGCC fécaux donnent une information partielle sur le métabolisme microbien colique, sans permettre de déduire directement la production bactérienne ni la diversité du microbiote. Ces acides gras à chaîne courte sont les métabolites terminaux de la fermentation des fibres alimentaires par les bactéries anaérobies du côlon, mais leur concentration fécale reflète un solde entre production, absorption colique (plus de 90 % des AGCC produits peuvent être absorbés), transit et alimentation. L'acétate, le propionate et le butyrate sont les AGCC les plus abondants [2] PMID 30915065.

Le dosage fécal des AGCC (par chromatographie gazeuse ou HPLC) est proposé par certains laboratoires spécialisés. Un profil appauvri en butyrate est observé dans les MICI, le SII, le diabète de type 2 et les suites de traitements antibiotiques prolongés [2].

Mais l'interprétation est délicate : les concentrations fécales dépendent de l'apport en fibres des 48 à 72 heures précédentes, du transit (un transit rapide augmente la concentration, un transit lent la diminue par absorption), et de la méthode analytique.

La zonuline est théoriquement intéressante, mais les dosages commerciaux actuels sont trop peu spécifiques. Cette protéine, identifiée par Fasano et al. comme un régulateur physiologique des jonctions serrées intestinales, augmente transitoirement la perméabilité paracellulaire lorsqu'elle est activée [3] PMID 22731712.

Le problème : les kits ELISA commerciaux (IDK, Immundiagnostik) ne dosent pas spécifiquement la pré-haptoglobine 2. Une étude de Scheffler et al. (2018) a montré que le kit ELISA commercial étudié ne reconnaissait pas spécifiquement la pré-haptoglobine 2 ; la properdine a été proposée comme cible possible parmi d'autres protéines apparentées, tandis que le complément C3, bien qu'identifié lors de l'analyse protéomique, n'a pas été confirmé comme cible de l'ELISA [4] PMID 29459849. Les valeurs obtenues ne sont pas comparables d'un kit à l'autre et ne reflètent pas nécessairement la perméabilité intestinale réelle.

Le couple LPS/LBP peut suggérer une translocation bactérienne, mais son interprétation reste indirecte et non spécifique.

Le lipopolysaccharide (LPS) est un composant structural de la membrane externe des bactéries Gram négatif.

Lorsqu'il franchit la barrière intestinale — en cas de perméabilité accrue ou de dysbiose — il atteint la circulation portale et déclenche une réponse inflammatoire systémique via le récepteur TLR4. Cani et al. ont démontré en 2007 qu'un régime hyperlipidique suffisait à doubler la concentration sérique de LPS, un phénomène qu'ils ont nommé "endométabémie métabolique" [6] PMID 17456850.

En pratique, le LPS libre est instable et difficile à doser (test LAL sujet aux interférences). Le LBP (LPS-binding protein) est une alternative plus stable, avec une demi-vie plasmatique plus longue, mesurable par ELISA standard.

Il est élevé dans l'obésité, le diabète de type 2, la cirrhose, la maladie cœliaque et la fatigue chronique. Mais c'est aussi un réactant de phase aiguë, potentiellement élevé dans toute infection ou inflammation systémique, ce qui limite sa spécificité comme marqueur de translocation intestinale.

Les IgA sécrétoires et les bêta-défensines renseignent sur l'immunité muqueuse, mais pas sur un diagnostic isolé. Les sIgA représentent la première ligne de défense immunitaire des muqueuses : elles neutralisent les pathogènes, limitent l'adhésion bactérienne et participent à la tolérance immunitaire orale [9] PMID 18549797.

Un taux fécal de sIgA abaissé est observé dans les déficits immunitaires communs variables (DICV), sous corticoïdes au long cours et dans certaines dysbioses chroniques. À l'inverse, un taux élevé peut refléter une réponse à une infection, une inflammation ou un stress muqueux. L'interprétation isolée reste limitée : les sIgA ne sont pas un marqueur diagnostique spécifique mais un indicateur global de l'activité immunitaire muqueuse.

Les bêta-défensines humaines (HBD-2 en particulier) sont des peptides antimicrobiens sécrétés par les cellules épithéliales en réponse à une stimulation bactérienne ou inflammatoire.

Dans le Crohn iléal, plusieurs travaux ont surtout décrit une diminution des α-défensines HD5 et HD6 produites par les cellules de Paneth, une famille distincte des bêta-défensines. Pour HBD-2 spécifiquement, un taux fécal élevé est plutôt rapporté dans la colite ulcéreuse active. Ces marqueurs sont surtout utilisés en recherche pour évaluer l'intégrité de l'immunité innée intestinale.