Au-delà de la calprotectine : quels marqueurs pour évaluer la fonction intestinale ?

La calprotectine est une protéine hétérodimérique (S100A8/S100A9) libérée par les polynucléaires neutrophiles lorsqu'ils migrent dans la muqueuse intestinale. Sa présence dans les selles reflète donc directement le degré d'infiltration neutrophilique de la paroi intestinale — autrement dit, l'inflammation muqueuse active.

Avec une sensibilité de 93 % et une spécificité de 96 % pour distinguer les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) du syndrome de l'intestin irritable (SII), la calprotectine fécale a largement réduit le recours aux coloscopies inutiles [1]. Le seuil diagnostique usuel est de 50 μg/g, avec une zone grise entre 50 et 250 μg/g où un contrôle à 4-6 semaines est recommandé.

Mais la calprotectine présente des limites structurelles. Elle est élevée sous anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sans inflammation muqueuse réelle. Elle varie avec l'âge (plus élevée chez le nourrisson) et peut fluctuer d'un échantillon à l'autre au sein d'une même journée. Surtout, elle ne renseigne pas sur la perméabilité intestinale, la composition du microbiote, la fermentation bactérienne, la capacité enzymatique pancréatique ou l'immunité muqueuse locale. C'est un marqueur d'inflammation — pas un marqueur de fonction.

Les acides gras à chaîne courte (AGCC) sont les métabolites terminaux de la fermentation des fibres alimentaires par les bactéries anaérobies du côlon. Le butyrate (C4), le propionate (C3) et l'acétate (C2) représentent environ 95 % des AGCC produits. Leur rôle dépasse la simple nutrition des colonocytes : le butyrate renforce les jonctions serrées, module l'inflammation via l'inhibition de NF-κB et l'activation des récepteurs FFAR2/GPR43, et participe à la régulation épigénétique (inhibition des HDAC) [2].

Le dosage fécal des AGCC (par chromatographie gazeuse ou HPLC) est proposé par certains laboratoires spécialisés. Un profil appauvri en butyrate est observé dans les MICI, le SII, le diabète de type 2 et les suites de traitements antibiotiques prolongés [2]. Mais l'interprétation est délicate : les concentrations fécales dépendent de l'apport en fibres des 48 à 72 heures précédentes, du transit (un transit rapide augmente la concentration, un transit lent la diminue par absorption), et de la méthode analytique.

La zonuline (pré-haptoglobine 2) est une protéine identifiée par Fasano et al. comme un régulateur physiologique des jonctions serrées intestinales. Son activation — déclenchée entre autres par le gliadine et certaines bactéries — augmente transitoirement la perméabilité paracellulaire [3].

Le problème : les kits ELISA commerciaux (IDK, Immundiagnostik) ne dosent pas spécifiquement la pré-haptoglobine 2. Une étude de Scheffler et al. (2018) a montré que l'ELISA la plus utilisée détecte principalement la properdine (facteur P du complément) et le complément C3, avec une réactivité croisée significative [4]. Les valeurs obtenues ne sont pas comparables d'un kit à l'autre et ne reflètent pas nécessairement la perméabilité intestinale réelle.

Le lipopolysaccharide (LPS) est un composant structural de la membrane externe des bactéries Gram négatif. Lorsqu'il franchit la barrière intestinale — en cas de perméabilité accrue ou de dysbiose — il atteint la circulation portale et déclenche une réponse inflammatoire systémique via le récepteur TLR4. Cani et al. ont démontré en 2007 qu'un régime hyperlipidique suffisait à doubler la concentration sérique de LPS, un phénomène qu'ils ont nommé "endométabémie métabolique" [6].

En pratique, le LPS libre est instable et difficile à doser (test LAL sujet aux interférences). Le LBP (LPS-binding protein) est une alternative plus stable, avec une demi-vie plasmatique plus longue, mesurable par ELISA standard. Il est élevé dans l'obésité, le diabète de type 2, la cirrhose, la maladie cœliaque et la fatigue chronique. Mais c'est aussi un réactant de phase aiguë, potentiellement élevé dans toute infection ou inflammation systémique, ce qui limite sa spécificité comme marqueur de translocation intestinale.

Les IgA sécrétoires (sIgA) représentent la première ligne de défense immunitaire des muqueuses. Produites par les plasmocytes de la lamina propria puis transportées par le récepteur polymérique (pIgR) à la surface des cellules épithéliales, elles neutralisent les pathogènes, limitent l'adhésion bactérienne et participent à la tolérance immunitaire orale [9].

Un taux fécal de sIgA abaissé est observé dans les déficits immunitaires communs variables (DICV), sous corticoïdes au long cours et dans certaines dysbioses chroniques. À l'inverse, un taux élevé peut refléter une réponse à une infection, une inflammation ou un stress muqueux. L'interprétation isolée reste limitée : les sIgA ne sont pas un marqueur diagnostique spécifique mais un indicateur global de l'activité immunitaire muqueuse.

Les bêta-défensines humaines (HBD-2 en particulier) sont des peptides antimicrobiens sécrétés par les cellules épithéliales en réponse à une stimulation bactérienne ou inflammatoire. Un taux fécal de HBD-2 abaissé a été rapporté dans la maladie de Crohn iléale (défaut de défensines = facteur de vulnérabilité), tandis qu'un taux élevé est plutôt observé dans la colite ulcéreuse active. Ces marqueurs sont surtout utilisés en recherche pour évaluer l'intégrité de l'immunité innée intestinale.