Polymorphismes génétiques et Covid long : ce que les GWAS nous disent vraiment

Introduction Cinq ans après le début de la pandémie, plusieurs études d'association pangénomique (GWAS) ont cartographié les variants génétiques potentiellement liés à la Covid-19 et à ses séquelles^[13][16] : avec des résultats plus nuancés qu'espéré. Le signal actuellement le plus robuste est FOXP4, seul locus confirmé au seuil génome-large et répliqué dans un GWAS publié : la région HLA reste un signal fort et convergent sur plusieurs cohortes, mais sa principale GWAS demeure à ce jour un préprint non publié.

Suivent d'autres loci immuno-inflammatoires (ABO, LZTFL1). Beaucoup d'associations candidates, ACE2, TMPRSS2, MTHFR, IFNG, reposent sur des cohortes de petite taille, non répliquées, confondues par la sévérité aiguë. Voici l'état réel des preuves, gène par gène, GWAS par GWAS.

La région HLA : un signal convergent, encore incomplètement validé

La région HLA du chromosome 6 est une des zones du génome humain les plus régulièrement associées au Covid long dans les études indépendantes, mais son signal le plus large (23andMe) n'a pas encore été publié après relecture par les pairs. Trois niveaux d'évidence convergent, de solidité inégale : la GWAS 23andMe (≈ 54 000 cas, toujours en préprint), une analyse de priorisation par proxy (Cheng, 2026), et des cohortes HLA typées haute résolution, publiées mais de taille modeste.

La GWAS 23andMe de Chaudhary et al. (préprint medRxiv, non publié après relecture par les pairs à ce jour) identifie des loci significatifs dans la région HLA-DRB1–DQA1–DQB : molécules de classe II impliquées dans la présentation antigénique aux lymphocytes T CD4+.^[1]

Précision importante sur Cheng (2026, désormais publié dans Frontiers in Systems Biology) : cette analyse de priorisation par proxy ne retrouve aucun signal génome-large propre sur HLA-DQA1 — son seul signal génome-large propre au Covid long est FOXP4 (rs12660421). Le variant HLA-DQA1 rs17219281 n'y apparaît que comme candidat importé des GWAS de sévérité aiguë (pas du Covid long), à proximité d'un autre variant, présenté par les auteurs eux-mêmes comme simplement « prometteur » — pas comme un signal confirmé.^[2]

Les études HLA haute résolution affinent le tableau. Pons-Fuster et al. (2025) montrent que HLA-A*03 confère une protection contre le Covid long, possiblement via une réponse immunitaire CD8+ plus efficace.^[3] Torki et al. (2024) trouvent à l'inverse que HLA-A*11 et HLA-C*07 sont associés à un risque accru, indépendamment de la sévérité de l'épisode aigu : ce dernier point est méthodologiquement important car il suggère un mécanisme propre au PASC plutôt qu'un simple reflet de la gravité initiale.^[4]

Une revue mondiale des variants HLA rapporte des associations globalement cohérentes avec la sévérité et la susceptibilité à la Covid-19, mais avec une hétérogénéité importante selon les populations et les protocoles de typage.^[17]

Limite fondamentale : les associations HLA restent statistiques. Aucune étude n'a encore démontré la causalité fonctionnelle : c'est-à-dire montré que modifier la présentation HLA modifie le risque de Covid long chez l'humain. La revue de portée de Giacinti et al. (2024) synthétisant 18 études et 36 gènes retrouve HLA parmi les gènes les plus fréquemment rapportés, mais souligne l'hétérogénéité méthodologique qui limite les conclusions fermes.^[5]

GWAS multi-ancestries : la vue d'ensemble génomique

Trois grandes études épidémiologiques génomiques ont cartographié le Covid long avec des méthodes et des résultats partiellement divergents. Cette divergence est elle-même informative sur les biais méthodologiques intrinsèques à ce type de phénotype.

La GWAS 23andMe (Chaudhary et al., 2024) est la plus large disponible en nombre de cas, mais reste à ce jour un préprint non publié en revue à comité de lecture ; son phénotype repose sur des auto-questionnaires en ligne, ce qui introduit un biais de sélection et de classification.^[1]

Les analyses de randomisation mendélienne qu'elle contient sont informatives mais ne doivent pas être surinterprétées : cette méthode teste une direction causale compatible avec les données, elle ne la démontre pas de façon définitive. Le résultat va dans le sens d'une prédisposition génétique partagée entre syndrome de fatigue chronique (SFC), fibromyalgie, dépression et Covid long, plutôt que l'inverse : ce qui interroge la frontière entre susceptibilité constitutionnelle préexistante et mécanisme post-infectieux propre, sans trancher définitivement entre les deux.

La GWAS populationnelle allemande (Ruß et al., 2025, n=2 247) est instructive pour une autre raison : elle ne trouve aucun signal au seuil génome-large.^[14] Des SNP suggestifs apparaissent près de gènes de répression virale (CHD6), d'activation macrophagique (SLC7A2) et de libération virale (ARHGAP44), mais sans atteindre la signification p < 5×10⁻⁸. Cette absence de signal ne réfute pas la composante génétique : elle illustre la puissance statistique insuffisante et les effets de petite taille de cette architecture polygénique complexe.

Immunité innée : IFN-I, TLR7/IRF7 et IFNG

La distinction entre génétique du Covid aigu sévère et génétique du Covid long est ici particulièrement importante : les variants TLR3/TLR7/IRF7 ont été identifiés dans la phase aiguë, mais aucune étude ne les associe spécifiquement au PASC.

Zhang et al. (2020) ont décrit des variants perte-de-fonction rares dans la voie TLR3/IRF7 chez des patients Covid aigu sévère.^[6] Matuozzo et al. (2023) ont élargi cette observation à d'autres gènes de l'immunité IFN de type I.^[7] Cependant, Povysil et al. (2021) ont montré que ces variants rares n'expliquent qu'une fraction minime de la sévérité du Covid dans des cohortes plus larges.^[8] Surtout, aucune de ces études n'a pour objet le Covid long : l'extrapolation au PASC reste spéculative.

Pour IFNG (interféron gamma), le signal reste exploratoire et non répliqué : une étude cas-témoins brésilienne (Da Silva et al., 2023, Viruses) a trouvé que le génotype IFNG AA est surreprésenté chez les patients Covid long (60 % vs témoins, p=0,033) et associé à une charge symptomatique plus élevée.^[9]

La revue de portée de Giacinti et al. cite également IFNG parmi les gènes récurrents rapportés dans la littérature : mais une revue de portée recense des associations publiées, elle ne constitue pas une réplication indépendante.^[5] Cette association repose donc, à ce stade, sur une seule cohorte de taille modeste, sans réplication indépendante publiée.

Entrée virale : ACE2 (récepteur) et TMPRSS2 (protéase)

ACE2 est le récepteur cellulaire du SARS-CoV-2 ; TMPRSS2 est la protéase qui active la protéine Spike et permet la fusion membranaire. Biologiquement, leurs variants pourraient moduler la charge virale initiale et donc influencer indirectement le risque de Covid long. Les données sont contradictoires.

Udomsinprasert et al. (2023), dans une cohorte cas-témoins de 260 personnes, trouvent que ACE2 rs2285666 T est associé à un risque accru de Covid long.^[10] La même équipe note des associations avec LZTFL1 (voir section suivante). En revanche, Fernández-de-las-Peñas et al. (2022), dans une cohorte d'hospitalisés suivis 18 mois, ne trouvent aucun lien entre ACE2 rs2285666 ou rs2074192, ni entre TMPRSS2 rs12329760 ou rs2070788, et la présence de symptômes persistants.^[11]

L'analyse intégrative HGI (Cheng, 2026) classe TMPRSS2 rs12329760 et ACE2 rs190509934 parmi les SNP Covid spécifiques pouvant contribuer au Covid long via la sévérité aiguë : ce qui constitue en réalité un biais de confusion et non une association directe avec le PASC.^[2]

FOXP4 : le locus le plus robuste ; ABO et 3p21.31 (LZTFL1), signaux modérés

Ces trois loci ont été identifiés dans au moins deux sources indépendantes pour le Covid long ou la sévérité du Covid, mais leur niveau de preuve diffère nettement : FOXP4 dispose désormais d'une réplication GWAS publiée en revue à comité de lecture, tandis qu'ABO et LZTFL1 restent des signaux modérés et hétérogènes ; leur spécificité pour le PASC — vs. la sévérité aiguë — varie par ailleurs selon les études.

ABO : la GWAS 23andMe (Chaudhary et al., 2024) et les analyses HGI (Cheng, 2026) retrouvent toutes deux ce locus dans le Covid long, suggérant un rôle dans les mécanismes thrombo-inflammatoires déjà documentés dans la littérature sur les groupes sanguins et les maladies infectieuses.^[1][2] Le lien avec ABO avait été décrit dans la GWAS HGI sur la sévérité aiguë (Ellinghaus et al., 2020), ce qui rend difficile la distinction entre susceptibilité au Covid long propre et susceptibilité générale à la sévérité.^[12]

LZTFL1/3p21.31 : Ellinghaus et al. (2020) ont identifié ce locus dans la GWAS initiale sur la sévérité avec insuffisance respiratoire.^[12] Udomsinprasert et al. (2023) montrent ensuite que les variants LZTFL1 rs10490770, rs11385942 et rs17713054 sont associés au Covid long sans lien avec la sévérité aiguë dans leur cohorte : ce qui est méthodologiquement intéressant car cela suggère un mécanisme indépendant de la gravité initiale.^[10]

FOXP4 (locus 6p21.1) est à ce jour le signal génétique peer-reviewed le plus solide du Covid long. Dans la GWAS de Lammi et al. (Nature Genetics, 2025), le lead variant rs9367106 atteint le seuil génome-large et l'association, indépendante de celle avec le Covid sévère, est répliquée dans des cohortes indépendantes.^[18] L'analyse intégrative HGI de Cheng et al. (2026), publiée ultérieurement, retrouve rs12660421 – un variant proxy en fort déséquilibre de liaison avec rs9367106, utilisé notamment comme candidat fonctionnel en l'absence de rs9367106 dans GTEx – comme son seul signal génome-large propre au Covid long.^[2]

FOXP4 code un facteur de transcription impliqué dans le développement et la fonction pulmonaire, ce qui en fait un candidat biologiquement plausible pour un phénotype souvent dominé par la dyspnée et l'atteinte respiratoire persistante. La GWAS 23andMe (Chaudhary et al., 2024, préprint) ne retrouve pas ce signal, ce qui illustre la divergence entre plateformes et phénotypages du Covid long : mais c'est bien FOXP4, et non HLA, qui dispose actuellement de la réplication GWAS la plus solide dans une revue à comité de lecture.^[1]

Coagulation, MTHFR et voies inflammatoires

MTHFR 677 CC (génotype homozygote pour l'allèle C, dit « sauvage ») est associé au Covid long dans une étude brésilienne de thrombophilie, mais cette association unique n'a pas encore été répliquée indépendamment. Ce résultat appelle une lecture prudente : le mécanisme classiquement invoqué pour MTHFR C677T (réduction d'activité enzymatique, hyperhomocystéinémie, effet pro-thrombotique) concerne l'allèle T, pas l'allèle C retrouvé surreprésenté ici. L'association rapportée par l'étude et le mécanisme biologique habituellement cité pour ce gène ne pointent donc pas dans la même direction allélique : un point de vigilance méthodologique, pas une confirmation du mécanisme pro-thrombotique attendu.

Da Silva et al. (2023) ont analysé 10 polymorphismes de thrombophilie et d'immunité dans une cohorte Covid long brésilienne.^[9] MTHFR 677 CC et IFNG AA ressortent comme surreprésentés chez les cas. Giacinti et al. retrouvent MTHFR parmi les gènes cités dans plusieurs des 18 études incluses dans leur revue de portée.^[5] Ayyoub et al. (2025) examinent plus largement la génétique vasculaire du Covid long — hypertension pulmonaire, thromboembolie, endothélite — mais leur revue est narrative et extrapolée depuis des phénotypes vasculaires génériques, sans GWAS spécifique PASC.^[15]

Gènes IL10, IL10RB, NADSYN1 et PLXNA4

Udomsinprasert et al. (2023) fournissent l'étude cas-témoins la plus ciblée sur les polymorphismes génétiques du Covid long : avec plusieurs associations intéressantes dont la réplication reste la condition sine qua non pour toute conclusion clinique. Sur 260 personnes ayant eu un Covid, seules 49 répondaient au phénotype Covid long ; 37 SNP ont été testés, et les distributions génotypiques globales ne restaient pas significativement différentes après correction de Bonferroni ; les associations rapportées ci-dessous émergent de modèles génétiques stratifiés.

Dans leur cohorte de 260 personnes (dont 49 avec Covid long), plusieurs variants ressortent comme associés au risque de Covid long dans ces modèles stratifiés :

• ① IL10 rs1800896 C : surreprésenté chez les cas Covid long. L'IL-10 est un anti-inflammatoire majeur : un polymorphisme réduisant son expression pourrait favoriser une inflammation persistante.
• ② IL10RB rs8178562 GG : protecteur, à l'inverse. IL-10RB est la sous-unité du récepteur à l'IL-10 : une meilleure signalisation anti-inflammatoire modulerait le risque.
• ③ NADSYN1 rs12785878 TT : associé à un risque accru. NADSYN1 code une enzyme de la biosynthèse du NAD⁺ ; si l'association était répliquée et si NADSYN1 s'avérait être le gène effecteur du locus, un lien avec le métabolisme du NAD⁺ serait biologiquement plausible, mais un SNP annoté près d'un gène ne démontre pas que ce gène en soit le médiateur fonctionnel.
• ④ PLXNA4 rs1424597 AA : associé à un risque accru. La plexine A4 est impliquée dans le guidage axonal et la signalisation vasculaire ; si le lien était confirmé, un mécanisme en lien avec la dysautonomie serait envisageable, mais cela reste une hypothèse conditionnelle à ce stade.
• ⑤ PEDS1 rs6020298 GG : associé à un risque accru. PEDS1 intervient dans le remodelage des phospholipides membranaires.

Giacinti et al. (2024) retrouvent IL10, IL10RB, NADSYN1, PEDS1 et PLXNA4 parmi les 36 gènes cités dans leur revue de portée.^[5] La plausibilité biologique de ces associations existe, mais une seule étude cas-témoins portant sur 49 cas de Covid long, avec 37 SNP testés et une correction pour tests multiples délicate, ne permet pas de conclusions cliniques.^[10]

Covid long, EM/SFC et fibromyalgie : des signaux majeurs différents, un chevauchement encore mal défini

Le Covid long, le syndrome de fatigue chronique/encéphalomyélite myalgique (EM/SFC) et la fibromyalgie partagent une présentation clinique qui se recoupe largement : fatigue invalidante, douleurs diffuses, intolérance à l'effort. Deux GWAS récentes et de grande envergure permettent, pour la première fois, de comparer directement leurs architectures génétiques : le résultat est plus nuancé qu'un simple partage de mécanisme.

La DecodeME (préprint, 2025), la plus large GWAS jamais menée sur l'EM/SFC, a identifié six loci génome-large, correspondant à huit signaux génétiques indépendants (deux de ces loci portent chacun deux signaux distincts), chez 15 579 cas et 259 909 témoins, dont plusieurs impliqués dans la réponse aux infections virales ou bactériennes (BTN2A2, OLFM4, RABGAP1L notamment), ainsi que FBXL4, CA10 et ARFGEF2. Le signal proche de CA10 colocalise avec un locus connu de douleur chronique multisite. Cette étude n'est pas encore publiée en revue à comité de lecture.^[20]

La GWAS fibromyalgie (Kerrebijn et al., 2026, Nature Medicine) est la plus large réalisée à ce jour sur cette pathologie : 54 629 cas parmi plus de 2,5 millions d'individus. Elle identifie 26 loci, avec le signal le plus fort sur une variante codante de HTT (le gène causal de la maladie de Huntington), ainsi que GPR52 (régulateur de HTT), DCC, DRD2/NCAM1, MDGA2 et CELF4. L'héritabilité de la fibromyalgie s'est révélée exclusivement enrichie dans les tissus cérébraux et les types cellulaires neuronaux, ce qui positionne la fibromyalgie comme une pathologie du système nerveux central.^[19]

Architecture polygénique et limites méthodologiques

Les GWAS Covid long se heurtent à trois biais structurels qui limitent l'interprétabilité de l'ensemble du corpus : hétérogénéité phénotypique, confusion avec la sévérité aiguë, et architecture polygénique à effets faibles.

Sur les hypothèses non testées : aucune donnée génétique directe sur la dysautonomie, les gènes mitochondriaux, les mastocytes (HNMT, DAO, KIT, TPSAB1) ou les neurotransmetteurs (COMT, MAOA) n'est disponible dans le corpus de littérature Covid long publié. Ces voies font l'objet d'hypothèses cliniques et physiopathologiques plausibles : leur absence dans les GWAS actuelles reflète à la fois la taille insuffisante des cohortes et l'absence de phénotypage systématique de ces axes dans les études génétiques.

Sur la distinction association vs causalité : quelques analyses de randomisation mendélienne apportent une nuance utile. Chaudhary et al. (2024) montrent que la prédisposition génétique au SFC, à la fibromyalgie et à la dépression est associée causalement à un risque accru de Covid long, mais cela concerne des phénotypes cliniques préexistants, pas des variants spécifiques. Aucune variant génétique unique n'a, à ce jour, démontré un effet causal sur le Covid long par randomisation mendélienne.^[1]