Glycine, NAC et glutathion : la triade anti-stress oxydatif dans le Covid long

Introduction Fatigue profonde, brouillard mental, intolérance à l'effort : ces manifestations du Covid long partagent un point commun biologique souvent sous-estimé. Chez les personnes hospitalisées pour COVID-19, le glutathion, principal bouclier antioxydant des cellules, est retrouvé bien plus bas que chez des témoins non infectés. Un duo de précurseurs, glycine et NAC, pourrait-il restaurer cette défense ? Les données existent, mais elles viennent d'un terrain inattendu : la recherche sur le vieillissement, pas sur le Covid long.

COVID aigu hospitalisé : un GSH érythrocytaire plus bas, sans preuve d'une chute longitudinale

Le glutathion (GSH) est le principal antioxydant intracellulaire du corps humain. C'est un tripeptide (trois acides aminés assemblés : glutamate, cystéine et glycine) synthétisé dans chaque cellule par deux enzymes successives. Son rôle : neutraliser les espèces réactives de l'oxygène (ERO) produites par le métabolisme normal et, surtout, par l'inflammation^{[1] PMID 35052554}.

Le COVID aigu peut s'accompagner d'une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène et d'une mobilisation des systèmes antioxydants. Dans certaines cohortes hospitalisées, un GSH érythrocytaire plus bas est associé à davantage de stress et de dommages oxydatifs. Ces données sont compatibles avec une demande redox accrue, mais elles ne démontrent ni une chute intra-individuelle du glutathion après l'infection, ni une déplétion persistante dans le Covid long.

Kumar et al. (2021) ont documenté cet écart chez 60 adultes hospitalisés pour COVID-19 : les concentrations érythrocytaires de GSH y étaient sévèrement abaissées par rapport à 24 témoins non infectés historiques, issus d'études antérieures à 2019, avec une élévation parallèle des marqueurs de stress oxydatif et de dommages oxydatifs^[1]. Polonikov (2020) avait formulé l'hypothèse qu'une carence endogène préexistante en GSH pourrait contribuer à la sévérité de la maladie^{[2] PMID 32463221}.

Le mécanisme est un cercle vicieux : l'infection consomme le glutathion, la carence amplifie le stress oxydatif, le stress oxydatif endommage les mitochondries, les mitochondries endommagées produisent davantage d'ERO.

NAC : fournir la cystéine, brique limitante du glutathion

La N-acétylcystéine (NAC) est un précurseur de la cystéine, l'acide aminé qui constitue l'étape limitante de la synthèse du glutathion. Utilisée en médecine depuis des décennies comme mucolytique (Mucomyst) et comme antidote du surdosage au paracétamol, la NAC bénéficie d'un profil de tolérance bien documenté.

De Flora et al. (2020) ont publié un rationnel pour l'utilisation de la NAC en prévention et comme adjuvant dans le COVID-19, en se fondant sur ses propriétés antioxydantes, mucolytiques et immunomodulatrices^{[3] PMID 32780893}. Poe et Corn (2020) ont décrit les mécanismes potentiels, notamment la modulation des lymphocytes T, l'inhibition de l'inflammasome NLRP3 et la restauration de l'équilibre redox^{[4] PMID 32504923}.

Sur le plan clinique, Assimakopoulos et al. (2021) ont rapporté, dans une étude rétrospective sur 82 personnes hospitalisées pour pneumonie COVID, que la NAC orale à 1200 mg/j était associée à une réduction du recours à la ventilation mécanique et de la mortalité^{[5] PMID 34182881}.

Plus récemment, dans une analyse rétrospective portant sur 9 personnes présentant un PASC (séquelles post-aiguës du SARS-CoV-2), Bellone et al. (2025) rapportent que les 3 utilisatrices régulières de NAC ont décrit une amélioration subjective de la dyspnée^{[6] PMID 39944180}. Ces données restent préliminaires : échantillons réduits, absence de randomisation ou faible puissance statistique.

Glycine : le second précurseur sous-estimé

La glycine est le plus petit des acides aminés protéinogènes. Classée parmi les acides aminés non essentiels, car l'organisme peut la synthétiser, certains travaux de bilan métabolique estiment néanmoins que cette synthèse endogène (environ 3 g/j) peut être insuffisante pour couvrir l'ensemble des flux utilisant la glycine (estimés à 10-15 g/j), ce qui a conduit certains auteurs à proposer la notion d'insuffisance conditionnelle. Ces estimations ne correspondent pas à un apport nutritionnel recommandé ni à la démonstration d'une carence fréquente chez l'adulte^{[7] PMID 28337245}.

La glycine est le second substrat de la glutathion synthétase, l'enzyme qui catalyse l'étape finale de la synthèse du GSH. Si la cystéine (via la NAC) est l'étape limitante, la glycine est le second substrat, sans lequel l'assemblage ne peut pas s'achever.

Mais la glycine possède aussi un rôle anti-inflammatoire propre, indépendant du glutathion. Razak et al. (2017) ont passé en revue ses effets cytoprotecteurs, anti-inflammatoires et métaboliques^[7]. McCarty et al. (2019) ont proposé, dans un article d'hypothèse appuyé sur des données cellulaires et animales, que l'activation des récepteurs à la glycine puisse freiner la NADPH oxydase endosomale, une source majeure d'ERO dans les macrophages^{[8] PMID 30696582}.

GlyNAC : quand glycine et NAC sont combinés

C'est la pièce maîtresse du puzzle. Le groupe Kumar/Sekhar (Baylor College of Medicine, Houston) a systématiquement étudié l'effet de la combinaison glycine + NAC, qu'ils ont baptisée « GlyNAC », sur le glutathion et les marqueurs du vieillissement.

L'essai pilote (2021) a inclus 8 personnes âgées et 8 jeunes adultes. Après 24 semaines de supplémentation en GlyNAC, les personnes âgées ont montré une correction de la carence en GSH, une réduction du stress oxydatif, une amélioration de la fonction mitochondriale, une diminution des marqueurs d'inflammation, une amélioration de l'insulinorésistance, de la force musculaire et de la cognition. Ces bénéfices se sont inversés 12 semaines après l'arrêt^{[9] PMID 33783984}.

L'essai randomisé contrôlé, publié en ligne en 2022 puis dans le numéro daté 2023, a confirmé ces résultats chez 24 personnes âgées sur 16 semaines, contre placebo d'alanine. Les améliorations portaient sur plusieurs marqueurs biologiques du vieillissement : stress oxydatif, dysfonction mitochondriale, inflammation, résistance à l'insuline et fonction physique. La cognition, améliorée dans l'essai pilote ouvert, ne figure pas parmi les critères mesurés ici^{[10] PMID 35975308}.

Chez la souris, le même groupe a montré que la supplémentation en GlyNAC augmentait la durée de vie naturelle moyenne de 23,7 % chez des souris C57BL/6J, avec un effet comparable chez les mâles et les femelles^{[11] PMID 35268089}.

La réplication indépendante apporte une nuance importante. Lizzo et al. (2022), dans un essai conduit par des équipes largement affiliées à Nestlé et incluant 114 adultes sains, n'ont trouvé aucune différence significative sur leur critère principal. Une analyse post hoc a retrouvé une hausse du GSH chez les seules personnes présentant un stress oxydatif élevé et un GSH bas au départ^{[12] PMID 35821844}. Chez les participants sans stress oxydatif élevé, cette même analyse ne montrait pas de hausse significative.

Glutathion oral : la question de la biodisponibilité

Une question revient souvent : pourquoi ne pas prendre directement du glutathion plutôt que ses précurseurs ? La réponse tient à la biodisponibilité. Le GSH est un tripeptide qui, administré par voie orale, est largement dégradé par les peptidases intestinales avant d'atteindre la circulation systémique.

Richie et al. (2015) ont conduit un essai randomisé contrôlé de six mois évaluant le GSH oral chez 54 adultes sains. Les résultats sont intéressants : le GSH oral à 1000 mg/j a augmenté le GSH érythrocytaire de 30 à 35 %, de manière dose-dépendante. À 3 mois, l'activité cytotoxique des cellules NK (natural killer) a plus que doublé par rapport au placebo dans le groupe 1000 mg/j, sur le sous-groupe évalué. Ces effets se sont inversés après l'arrêt^{[13] PMID 24791752}.

Cet essai suggère que le GSH oral peut, malgré les réserves théoriques sur la biodisponibilité, augmenter les réserves cellulaires. Il n'est toutefois pas le seul essai randomisé sur le glutathion oral : Allen et Bradley avaient publié dès 2011 un essai en double aveugle contre placebo chez 40 adultes sains^{[17] PMID 21875351}. L'effectif de Richie reste modeste (n=54).

Au-delà du Covid long : EM/SFC, POTS et vieillissement

Les anomalies du statut redox ne sont pas spécifiques au Covid long. Elles sont rapportées dans plusieurs conditions qui partagent des mécanismes avec le PASC, à des niveaux de preuve qui diffèrent selon la condition.

Maes et al. (2011) ont rapporté une activité glutathion peroxydase (GPX) sanguine significativement plus basse dans la dépression, mais sans différence significative entre EM/SFC et témoins. Leur suggestion d'explorer le glutathion, la NAC et le sélénium visait la dépression, et non l'EM/SFC^{[14] PMID 21552194}.

Morris et Maes (2014) ont publié une revue identifiant le système glutathion comme cible dans les troubles neuro-immunitaires (dépression, EM/SFC, maladie de Parkinson), en détaillant les voies par lesquelles la carence en GSH amplifie la neuroinflammation^{[15] PMID 24752591}.

Plus directement pertinent, Al-Hakeim et Maes ont montré chez 120 personnes que le Covid long avec fatigue chronique et symptômes affectifs était associé à des dommages oxydatifs et à des défenses antioxydantes abaissées. L'étude soutient un rationnel redox général, mais ne mesure pas de concentration de glutathion^{[16] PMID 36280755}.

À l'inverse, une étude de l'université Stanford (Shankar et al., 2025, PNAS) va contre une lecture univoque « déplétion ». Chez des personnes en Covid long et en EM/SFC, elle mesure un glutathion élevé dans les lymphocytes sanguins, associé à une baisse de la superoxyde dismutase mitochondriale et à des dommages oxydatifs lipidiques^{[18] PMID 40627396}. Le compartiment mesuré (lymphocytes) diffère de celui de Kumar 2021 (globules rouges de personnes hospitalisées en phase aiguë), donc les deux résultats ne se contredisent pas mécaniquement terme à terme. Mais pour la population que cible ce rationnel de supplémentation, le Covid long installé, la direction du glutathion n'est pas établie de façon uniforme selon le compartiment cellulaire étudié : le stress oxydatif y est documenté, sa traduction en « carence en glutathion à corriger » ne l'est pas.

Ce que ces données ne permettent pas d'affirmer

Les sections précédentes décrivent un rationnel biologique cohérent et des données préliminaires encourageantes. Mais plusieurs limites majeures interdisent d'en tirer des conclusions pratiques fermes :

① Aucun essai GlyNAC dans le Covid long. Les essais Kumar/Sekhar portent sur des personnes âgées en bonne santé relative, pas sur des personnes vivant avec un PASC. Le transfert d'un contexte (vieillissement) à un autre (post-infection) repose sur une hypothèse de dysrégulation redox partagée, sans démonstration directe d'une carence en GSH dans le PASC, et n'a pas été validé par un essai dédié.

② Un corpus dominé par un seul groupe. La majorité des données GlyNAC provient du même laboratoire (Baylor). La réplication indépendante (Lizzo/Nestlé) n'a pas atteint son critère principal, son signal étant seulement post hoc. Deux essais positifs du même groupe ne constituent pas un consensus scientifique.

③ Corrélation GSH bas / COVID sévère ≠ supplémentation GSH = amélioration. Observer une carence en glutathion chez des personnes hospitalisées ne prouve pas que la corriger améliorera les symptômes chroniques. Le lien causal reste à démontrer.

④ Doses, formes et durées non établies. Les doses utilisées dans les essais Kumar (glycine 100 mg/kg/j + NAC 100 mg/kg/j, soit ~7 g + 7 g pour un adulte de 70 kg) sont des doses de recherche. La forme optimale (poudre, gélules, liposomale), la durée nécessaire et la population cible ne sont pas définies.

⑤ Pas de substitution à une prise en charge médicale. Le stress oxydatif dans le Covid long n'est qu'un mécanisme parmi d'autres (neuroinflammation, dysbiose, auto-immunité, réactivation virale). Cibler le glutathion seul ne peut pas constituer une approche complète.