Up et down-régulation des récepteurs : pourquoi ça change

Une cellule ne reçoit pas passivement un signal : elle ajuste en permanence le nombre et la sensibilité de ses récepteurs, selon trois mécanismes distincts.

Un récepteur (adrénaline sur les récepteurs bêta, dopamine, histamine, acétylcholine, insuline) fonctionne comme une serrure activée par une clé. Mais contrairement à un interrupteur, la serrure elle-même change avec l'usage. En cas d'activation répétée ou prolongée, une cascade de phosphorylation (via des enzymes appelées GRK, pour G protein-coupled receptor kinases) recrute des protéines appelées β-arrestines sur le récepteur.

Ce mécanisme concerne d'abord les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), comme les récepteurs adrénergiques, dopaminergiques ou opioïdes ; le récepteur de l'insuline, à activité tyrosine kinase, utilise d'autres voies de régulation. Le recrutement des β-arrestines a été caractérisé en détail sur le récepteur µ-opioïde, où il découple le récepteur de sa voie de signalisation en quelques minutes, sans forcément le faire disparaître : c'est la désensibilisation^[1].

Toutes les familles de GRK ne produisent pas exactement le même effet : certaines sous-familles favorisent davantage le recrutement des β-arrestines que d'autres, ce qui module l'intensité de la désensibilisation selon la molécule utilisée^[5]. C'est aussi ce mécanisme qui explique la tolérance croisée observée entre différents opioïdes : une exposition préalable à l'un peut réduire l'efficacité d'un autre, administré ensuite pour la même douleur^[2].

Si l'exposition se prolonge, une partie de ces récepteurs désensibilisés est internalisée. Le récepteur internalisé peut alors être recyclé vers la membrane, ce qui participe à une resensibilisation, ou être dirigé vers la dégradation : c'est seulement dans ce second cas, quand le stock de récepteurs disponibles diminue durablement, que l'on parle de down-régulation.

À l'inverse, quand un récepteur est bloqué ou insuffisamment stimulé pendant une période prolongée, la cellule peut augmenter l'expression ou le nombre de récepteurs : c'est l'up-régulation. Une réponse plus forte peut aussi apparaître sans up-régulation, par une meilleure efficacité de couplage : on parle alors de supersensibilité fonctionnelle.

Pour certaines classes médicamenteuses, la tolérance en cours de traitement et le rebond à son arrêt sont deux faces du même phénomène d'adaptation réceptorielle.

Pour les récepteurs bêta-2 (utilisés par les bronchodilatateurs), une stimulation prolongée peut réduire la densité et la réponse des récepteurs par plusieurs mécanismes. Le micro-ARN let-7f participe au contrôle de l'expression basale de ces récepteurs. Fait intéressant, l'exposition chronique à un agoniste diminue let-7f dans les modèles étudiés, ce qui semble constituer une contre-régulation limitant en partie la down-régulation plutôt que sa cause unique – la dynamique complète reste plus subtile qu'un simple mécanisme de tachyphylaxie par un micro-ARN^[3].

À l'inverse, l'arrêt brutal d'un bêta-bloquant chronique peut provoquer une sursensibilité du système : dans un modèle animal, la réponse à un stimulant adrénergique était significativement augmentée à 72 heures après l'arrêt^[7]. Mais cette sursensibilité n'est pas toujours une simple augmentation du nombre de récepteurs : une étude n'a trouvé aucun changement du nombre de sites de liaison malgré une sensibilité accrue de certains tissus, suggérant un changement de couplage plutôt qu'une up-régulation classique^[6].

Pour les antidépresseurs ISRS, le syndrome d'arrêt est documenté cliniquement, mais son mécanisme exact reste discuté : les auteurs d'une revue de référence reconnaissent eux-mêmes qu'expliquer ce phénomène « repose sur un certain niveau de spéculation », plusieurs systèmes de neurotransmission (sérotonine, noradrénaline, acétylcholine) étant probablement impliqués simultanément^[8].

Ce principe d'adaptation réceptorielle ne concerne pas que les médicaments : il s'applique aussi aux hormones que votre corps produit lui-même.

Une analyse transcriptomique de plus de 450 échantillons de muscle squelettique humain retrouve une association inverse entre insulinémie à jeun et expression du gène du récepteur à l'insuline (INSR) – une corrélation, pas une preuve de causalité chez l'humain. Dans des modèles cellulaires et murins, une exposition prolongée à une forte concentration d'insuline réduit expérimentalement l'expression d'INSR et sa présence en surface ; un régulateur appelé SIN3A y est identifié comme acteur négatif. Ces résultats soutiennent un mécanisme par lequel l'hyperinsulinémie pourrait contribuer, dans le muscle, à l'insulinorésistance, sans en faire une cause unique^[9].

La leptine illustre une adaptation apparentée mais distincte : dans plusieurs modèles physiologiques animaux (hibernation, grossesse), la résistance au signal de satiété repose surtout sur des freins intracellulaires en aval du récepteur, comme SOCS3 et PTP1B, qui atténuent la voie JAK2-STAT3. Le phénomène porte donc ici sur la transmission du signal plutôt que sur une diminution démontrée du nombre de récepteurs à la leptine eux-mêmes^[10].