Covid long et apathie : une étude TEP rouvre la question du circuit dopamine-acétylcholine dans l'effort

En juillet 2026, une équipe de Toronto publie dans EBioMedicine la première mesure TEP du transporteur vésiculaire des monoamines (VMAT2) chez des patients Covid long présentant apathie, ralentissement moteur et dépression post-virale : le signal est réduit de 15 à 17 % dans le striatum par rapport à 24 contrôles appariés, avec un écart suffisamment net pour être visible quasi scan par scan. Ce chiffre est réel et reproductible — mais un potentiel de liaison réduit en TEP peut traduire trois mécanismes biologiquement distincts sans que l'imagerie seule permette de les différencier. Une découverte publiée simultanément dans Nature sur les interneurones cholinergiques du noyau accumbens fournit la première pièce mécanistique permettant de formuler une hypothèse testable.

① Ce que l'étude de Toronto a observé

Liu, Meyer et leurs collègues (EBioMedicine, 2026) ont mesuré le potentiel de liaison du traceur TEP DTBZ — spécifique de VMAT2 — chez 24 patients Covid long présentant un phénotype neuropsychiatrique strict (dépression majeure post-COVID, apathie clinique, ralentissement moteur) et 24 contrôles appariés en sexe, âge et niveau d'éducation.^[1]

Les résultats montrent une réduction du BP-DTBZ de 15 à 17 % dans trois régions striatales : le striatum ventral (dont le noyau accumbens), le putamen dorsal et le caudé dorsal. Les tailles d'effet sont larges, entre d = 1,0 et d = 1,4. La corrélation la plus robuste concerne l'apathie mesurée par l'Apathy Evaluation Scale et le signal dans le striatum ventral (ρ = −0,54). En revanche, aucune corrélation significative n'est retrouvée avec l'anhédonie (SHAPS), le score de dépression global, la neurofilament light chain (NfL) sérique, ni les métabolites dopaminergiques HVA ou DOPAC dans le LCR.

Ces résultats sont cités par les auteurs eux-mêmes avec une formulation prudente : ils décrivent VMAT2 comme « an index of dopamine-releasing neuron density » tout en précisant que le signal « may reflect reduced dopaminergic terminal integrity ». Cette prudence n'est pas de pure forme — elle traduit une limite fondamentale de l'imagerie moléculaire que la section suivante développe.

② Ce que VMAT2 mesure — et ce qu'il ne tranche pas

Le potentiel de liaison DTBZ-VMAT2 est un index indirect de la fonctionnalité des terminaisons dopaminergiques, compatible avec au moins trois mécanismes biologiquement distincts : une réduction de la densité des terminaisons, une expression diminuée de VMAT2 sur des terminaisons morphologiquement intactes, ou une régulation à la baisse adaptive du transporteur en réponse à une hypersollicitation ou une neuroinflammation.

Les biomarqueurs complémentaires mesurés dans l'étude apportent une nuance utile mais non conclusive. La NfL sérique — marqueur de lésion axonale diffuse — n'est pas significativement élevée dans ce groupe, ce qui n'apporte pas de signal biologique convergent en faveur d'une neurodégénérescence diffuse active à l'échelle du groupe. Cependant, à N = 24, l'étude ne peut exclure une atteinte localisée ou de faible amplitude. Les métabolites dopaminergiques HVA et DOPAC dans le LCR — reflets de la synthèse et du turnover dopaminergique — sont dans les valeurs normales, ce qui est compatible avec une activité de synthèse préservée, sans exclure des anomalies de stockage ou de libération vésiculaire.

③ Quatre niveaux d'action de l'acétylcholine dans le SNC

L'acétylcholine (ACh) est un neuromédiateur qui agit à quatre niveaux distincts dans l'organisme — et seulement l'un d'entre eux est directement pertinent pour l'hypothèse VMAT2 décrite ci-dessus. Confondre ces niveaux conduit à des raisonnements thérapeutiques non fondés.

① Le système nerveux autonome parasympathique (récepteurs muscariniques M1 à M5, au niveau des viscères, du cœur, des glandes) régule la fréquence cardiaque, la motilité gastrique, la sécrétion salivaire. C'est ce système que cible la pyridostigmine en périphérie dans la dysautonomie du Covid long. La pyridostigmine est un ammonium quaternaire : elle ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique (BHE) et n'exerce donc pas d'action centrale sur les circuits concernés par l'hypothèse dopaminergique.

② La voie cholinergique anti-inflammatoire (récepteurs α7 nicotiniques, activation par le nerf vague) module la réponse immunitaire innée via la rate et les macrophages. Cette voie est distincte des circuits striataux impliqués dans la motivation.

③ Le système cholinergique du cerveau antérieur basal (noyau de Meynert, noyau du septum → cortex préfrontal, hippocampe) régule l'attention, la mémoire de travail et les fonctions exécutives. Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase centraux (donépézil, rivastigmine) ciblent principalement ce circuit dans la maladie d'Alzheimer. Ce système est distincts des circuits striataux impliqués dans l'effort et la motivation.

④ Les interneurones cholinergiques striataux (CINs) — environ 1 % des neurones du striatum — représentent le seul niveau directement pertinent pour l'hypothèse VMAT2/apathie. Ces neurones n'innervent pas les autres structures listées ci-dessus : leur action est locale, intrastriatale, via les récepteurs nicotiniques des terminaisons dopaminergiques voisines.

④ Les interneurones cholinergiques et la dopamine de l'effort

Une étude publiée dans Nature en janvier 2026 par Touponse, Eshel et leurs collègues fournit la première démonstration directe du rôle des CINs du noyau accumbens dans la libération de dopamine spécifiquement liée aux comportements d'effort.^[2]

Les auteurs ont enregistré l'activité des CINs et la libération locale de dopamine chez des rongeurs engagés dans des tâches nécessitant un effort variable. Les CINs s'activent préférentiellement lors des comportements d'effort élevé et libèrent de l'acétylcholine qui se lie aux récepteurs nicotiniques (nAChR, notamment α4β2) présents sur les terminaisons des axones dopaminergiques. Cette liaison déclenche une libération locale de dopamine dans le noyau accumbens spécifiquement dans ce contexte d'effort. Bloquer les nAChR striataux abolit le comportement orienté vers l'effort tout en préservant la consommation passive de récompense (ex. : manger de la nourriture délivrée sans effort). Ce résultat est antérieurement soutenu par les travaux de Brimblecombe, Threlfell et Cragg (eNeuro, 2018) qui avaient montré que les CINs striataux — et non les afférences cholinergiques du tronc cérébral — suffisent à déclencher une libération dopaminergique via nAChR.^[3]

Ce que cette découverte ne prouve pas doit être formulé clairement. L'étude de Touponse et al. n'a pas inclus de patients Covid long. Elle ne démontre pas une dysfonction des CINs dans le Covid long, ni que les CINs constituent le mécanisme causal du signal VMAT2 réduit. Un commentaire publié dans eLife (Taniguchi et al., 2024) a soulevé des réserves méthodologiques sur la mesure in vivo du couplage CIN–dopamine, notamment concernant des artefacts potentiels liés au capteur RdLight1 utilisé dans certains protocols.^[4] Ces réserves ne remettent pas en cause l'ensemble du corpus, mais signalent que la démonstration in vivo reste à consolider. Ce qui est en revanche plausible : le phénotype décrit dans le Covid long (apathie clinique à l'Apathy Evaluation Scale, avec une anhédonie SHAPS non corrélée) correspond précisément au profil comportemental prédit par l'hypothèse d'une insuffisance de DA liée à l'effort — apathie sélective, comportements passifs préservés.

⑤ Autoanticorps muscariniques dans le Covid long

Plusieurs études observationnelles ont détecté des autoanticorps dirigés contre les récepteurs muscariniques (anti-CHRM) chez des patients Covid long, suggérant une dérégulation du système cholinergique autonomique — mais sans lien démontré avec les CINs striataux.

Seibert et al. (Autoimmun Reviews, 2023, PMID 37689093) ont identifié des anticorps anti-M3 et anti-M4 muscariniques, ainsi que des anticorps anti-adrénergiques, dans une cohorte de 72 patients Covid long (monocentrique). La corrélation entre anti-CHRM3 et la fatigue était statistiquement significative (R = 0,37, p = 0,0087).^[5] Schmitz et al. (JACI, 2025, PMID 41274384) ont identifié des anticorps anti-M1 et anti-M3 dans une cohorte de patients Covid long avec dysautonomie, avec des associations aux altérations de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV).^[6]

Trois nuances critiques limitent l'extrapolation de ces données à l'hypothèse CIN striatale. Premièrement, les principaux autorécepteurs inhibiteurs des CINs sont M2 et M4 — pas M1 ou M3. Un anticorps anti-M3 n'exerce pas d'action directe sur les autorécepteurs qui modulent l'activité des CINs. Deuxièmement, la grande majorité des anticorps circulants IgG ne franchissent pas la BHE intacte sous des conditions physiologiques normales — leur pertinence pour un mécanisme striatale requiert soit une BHE compromise, soit des mécanismes de transport actif non démontrés dans ce contexte. Troisièmement, une corrélation entre taux d'anticorps et score de fatigue est observationnelle et ne permet pas d'établir la causalité.

⑥ Ce qui reste à démontrer

Pour que l'hypothèse CINs–VMAT2 dans le Covid long soit considérée comme étayée, elle requiert des données qui n'existent pas encore en 2026 : une mesure directe de l'activité des CINs in vivo dans cette population, ou des études multimodales combinant imagerie VMAT2 et DAT, marqueurs cholinergiques et inflammatoires.

Ce que la littérature disponible ne permet pas de conclure doit être formulé explicitement. L'absence d'indication pour les agonistes dopaminergiques (L-DOPA ou agonistes D2/D3) repose sur l'absence de données cliniques et sur le risque de perturber un système dont l'état de base est inconnu dans ce contexte. La nicotine active les nAChR sur de multiples systèmes simultanément (striataux, autonomiques, neuromuscular junction, récepteurs α7 anti-inflammatoires) avec des risques propres, sans que son action sélective sur les CINs striataux soit documentée dans le Covid long. La galantamine et le donépézil ciblent principalement le système cholinergique du cerveau antérieur basal (Meynert → cortex) et non les CINs striataux — leur profil pharmaco n'est pas aligné avec l'hypothèse mécanistique décrite ici. La pyridostigmine, enfin, ne franchit pas la BHE et ne peut exercer aucune action directe sur les CINs.

Ce qui est scientifiquement justifié comme pistes de recherche : ① des études d'imagerie longitudinales TEP avec mesures VMAT2 répétées dans le temps (réversibilité du signal ?), ② des études multimodales combinant VMAT2, DAT (transporteur de recapture de la dopamine), et marqueurs d'inflammation centrale, ③ une caractérisation phénotypique précise du sous-groupe concerné — le Covid long est une entité hétérogène et les conclusions de l'étude de Toronto s'appliquent strictement au phénotype neuropsychiatrique avec MDD post-COVID, apathie et ralentissement moteur.