Covid long et apathie : une étude TEP rouvre la question du circuit dopamine-acétylcholine dans l'effort

Introduction En juillet 2026, une équipe de Toronto publie dans EBioMedicine la première mesure TEP du transporteur vésiculaire des monoamines (VMAT2) chez des patients Covid long présentant apathie, ralentissement moteur et dépression post-virale : le signal est réduit de 20 % dans le striatum ventral, 16 % dans le putamen dorsal et 17 % dans le caudé dorsal par rapport à 24 témoins sains appariés principalement sur l'âge. Ce résultat est statistiquement robuste dans cette cohorte, mais un potentiel de liaison réduit en TEP peut traduire trois mécanismes biologiquement distincts sans que l'imagerie seule permette de les différencier. Une découverte publiée quelques mois plus tôt dans Nature sur les interneurones cholinergiques du noyau accumbens fournit la première pièce mécanistique permettant de formuler une hypothèse testable.

① Ce que l'étude de Toronto a observé

Liu, Meyer et leurs collègues (EBioMedicine, 2026) ont mesuré le potentiel de liaison du traceur TEP DTBZ, spécifique de VMAT2, chez 24 patients Covid long présentant un phénotype neuropsychiatrique strict (apathie clinique, ralentissement moteur, et au moins cinq symptômes neuropsychiatriques compatibles avec un épisode dépressif majeur) et 24 témoins sains appariés principalement sur l'âge ; le sexe et l'activité spécifique du radiotraceur ont servi de critères secondaires pour certains contrôles historiques. Le niveau d'éducation ne différait pas significativement entre les groupes mais n'était pas un critère d'appariement.^[1]

Les résultats montrent une réduction du BP-DTBZ de 20 % dans le striatum ventral (dont le noyau accumbens), 16 % dans le putamen dorsal et 17 % dans le caudé dorsal. Les tailles d'effet sont larges, entre d = 1,0 et d = 1,4. La corrélation la plus robuste concerne l'apathie mesurée par l'Apathy Evaluation Scale et le signal dans le striatum ventral (r = −0,54, corrélation de Pearson).

En revanche, aucune corrélation significative n'est retrouvée avec l'anhédonie (SHAPS), le score de dépression global, la neurofilament light chain (NfL) plasmatique, ni les métabolites dopaminergiques plasmatiques HVA ou DOPAC.

Ces résultats sont cités par les auteurs eux-mêmes avec une formulation prudente : ils décrivent VMAT2 comme « an index of dopamine-releasing neuron density » tout en précisant que le signal « may reflect reduced dopaminergic terminal integrity ». Cette prudence n'est pas de pure forme : elle traduit une limite fondamentale de l'imagerie moléculaire que la section suivante développe.

② Ce que VMAT2 mesure et ce qu'il ne tranche pas

Le potentiel de liaison DTBZ-VMAT2 est un index indirect de la fonctionnalité des terminaisons dopaminergiques, compatible avec au moins trois mécanismes biologiquement distincts : une réduction de la densité des terminaisons, une expression diminuée de VMAT2 sur des terminaisons morphologiquement intactes, ou une régulation à la baisse adaptive du transporteur en réponse à une hypersollicitation ou une neuroinflammation.

Les biomarqueurs complémentaires mesurés dans l'étude apportent une nuance utile mais non conclusive. La NfL plasmatique, marqueur de lésion axonale diffuse, n'est pas significativement élevée dans ce groupe, ce qui n'apporte pas de signal biologique convergent en faveur d'une neurodégénérescence diffuse active à l'échelle du groupe. Cependant, à N = 24, l'étude ne peut exclure une atteinte localisée ou de faible amplitude.

Les concentrations plasmatiques de HVA et DOPAC, métabolites du catabolisme dopaminergique, ne différaient pas significativement entre les groupes. Cette absence de différence n'apporte pas de signal périphérique convergent en faveur d'une modification globale du métabolisme dopaminergique : elle ne permet pas de conclure sur la synthèse, le stockage ou la libération de dopamine dans le striatum.

③ Quatre niveaux d'action de l'acétylcholine dans le SNC

L'acétylcholine (ACh) est un neuromédiateur qui agit à quatre niveaux distincts dans l'organisme, et seulement l'un d'entre eux est directement pertinent pour l'hypothèse VMAT2 décrite ci-dessus. Confondre ces niveaux conduit à des raisonnements thérapeutiques non fondés. Pour replacer cette distinction dans la pharmacologie des récepteurs, voir aussi la cartographie des récepteurs nicotiniques et muscariniques.

① Le système nerveux autonome parasympathique (ganglions à récepteurs nicotiniques, effecteurs post-ganglionnaires principalement muscariniques : M2 au cœur, M3 pour de nombreux muscles lisses et glandes) régule la fréquence cardiaque, la motilité gastrique, la sécrétion salivaire. C'est ce système que cible la pyridostigmine, qui augmente l'acétylcholine périphérique en inhibant l'acétylcholinestérase (AChE), dans la dysautonomie du Covid long. Son ammonium quaternaire limite fortement sa pénétration cérébrale : elle pénètre très peu dans le SNC lorsque la BHE est intacte, et son action clinique usuelle reste principalement périphérique, sans action centrale documentée sur les circuits concernés par l'hypothèse dopaminergique.

② La voie cholinergique anti-inflammatoire (récepteurs α7 nicotiniques, activation par le nerf vague) module la réponse immunitaire innée via la rate et les macrophages. Cette voie est distincte des circuits striataux impliqués dans la motivation.

③ Le système cholinergique du cerveau antérieur basal (noyau de Meynert, noyau du septum → cortex préfrontal, hippocampe) régule l'attention, la mémoire de travail et les fonctions exécutives. Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase centraux (donépézil, rivastigmine) ciblent principalement ce circuit dans la maladie d'Alzheimer. Ce système est distinct des circuits striataux impliqués dans l'effort et la motivation.

④ Les interneurones cholinergiques striataux (CINs), environ 1 % des neurones du striatum, représentent le seul niveau directement pertinent pour l'hypothèse VMAT2/apathie. Ces neurones n'innervent pas les autres structures listées ci-dessus : leur action est locale, intrastriatale, via les récepteurs nicotiniques des terminaisons dopaminergiques voisines.

④ Les interneurones cholinergiques et la dopamine de l'effort

Une étude publiée dans Nature en janvier 2026 par Touponse, Eshel et leurs collègues fournit la première démonstration directe du rôle des CINs du noyau accumbens dans la libération de dopamine spécifiquement liée aux comportements d'effort.^[2]

Les auteurs ont enregistré l'activité des CINs et la libération locale de dopamine chez des rongeurs engagés dans des tâches nécessitant un effort variable. Les CINs s'activent préférentiellement lors des comportements d'effort élevé et libèrent de l'acétylcholine qui se lie à des récepteurs nicotiniques (nAChR) contenant notamment les sous-unités α4 et α6, présents sur les terminaisons des axones dopaminergiques. Cette liaison déclenche une libération locale de dopamine dans le noyau accumbens spécifiquement dans ce contexte d'effort.

Bloquer les nAChR striataux atténue fortement le comportement orienté vers l'effort et réduit les réponses comportementales lorsque le coût d'effort est élevé, tout en préservant la consommation passive de récompense (ex. : manger de la nourriture délivrée sans effort). Ce résultat est antérieurement soutenu par les travaux de Brimblecombe, Threlfell et Cragg (eNeuro, 2018) qui avaient montré que les CINs striataux, et non les afférences cholinergiques du tronc cérébral, suffisent à déclencher une libération dopaminergique via nAChR.^[3]

Ce que cette découverte ne prouve pas doit être formulé clairement. L'étude de Touponse et al. n'a pas inclus de patients Covid long. Elle ne démontre pas une dysfonction des CINs dans le Covid long, ni que les CINs constituent le mécanisme causal du signal VMAT2 réduit.

Un commentaire publié dans eLife (Taniguchi et al., 2024) porte sur un travail antérieur (Mohebi et al., 2023) et soulève des réserves méthodologiques sur un possible artefact du capteur fluorescent RdLight1 lors d'une stimulation optogénétique en lumière bleue ; il ne critique pas l'étude Nature 2026 elle-même, qui utilise notamment des capteurs GRAB DA/ACh et plusieurs approches convergentes.^[4]

Ces réserves ne remettent pas en cause l'ensemble du corpus, mais signalent que la démonstration in vivo reste à consolider. Ce qui est en revanche plausible : le phénotype décrit dans le Covid long (apathie clinique à l'Apathy Evaluation Scale, avec une anhédonie SHAPS non corrélée) correspond précisément au profil comportemental prédit par l'hypothèse d'une insuffisance de DA liée à l'effort, apathie sélective, comportements passifs préservés.

⑤ Autoanticorps muscariniques dans le Covid long

Plusieurs études observationnelles ont détecté des autoanticorps dirigés contre les récepteurs muscariniques (anti-CHRM) chez des patients Covid long, suggérant une dérégulation du système cholinergique autonomique, mais sans lien démontré avec les CINs striataux.

Seibert et al. (Autoimmun Reviews, 2023, PMID 37689093) ont identifié des anticorps anti-M3 et anti-M4 muscariniques, ainsi que des anticorps anti-adrénergiques, dans une cohorte de 72 patients Covid long (monocentrique). La corrélation entre anti-CHRM3 et la fatigue était statistiquement significative (R = 0,37, p = 0,0087).^[5] Schmitz et al. (JACI, 2026, PMID 41274384) ont identifié des anticorps anti-M1 et anti-M3 dans une cohorte de patients Covid long avec dysautonomie, avec des associations aux altérations de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV).^[6]

Trois nuances critiques limitent l'extrapolation de ces données à l'hypothèse CIN striatale.

• Les principaux autorécepteurs inhibiteurs des CINs sont M2 et M4, pas M1 ou M3 : un anticorps anti-M3 n'exerce pas d'action directe sur les autorécepteurs qui modulent l'activité des CINs. Seibert et al. ont également détecté des anticorps anti-M4, ce qui crée une proximité de cible avec un autorécepteur important des CINs. Cette convergence reste toutefois purement topologique : l'étude ne démontre ni activité fonctionnelle de ces anticorps sur M4, ni pénétration cérébrale suffisante, ni interaction avec les CINs striataux. Elle constitue donc une hypothèse testable, pas un chaînon mécanistique établi.
• La grande majorité des anticorps circulants IgG ne franchissent pas la BHE intacte sous des conditions physiologiques normales : la pénétration des IgG circulantes dans le SNC est très limitée lorsque la BHE est intacte, si bien que leur pertinence pour un mécanisme striatal requiert soit une BHE compromise, soit des mécanismes de transport actif non démontrés dans ce contexte.
• Une corrélation entre taux d'anticorps et score de fatigue est observationnelle et ne permet pas d'établir la causalité.

⑥ Ce qui reste à démontrer

Pour que l'hypothèse CINs–VMAT2 dans le Covid long soit considérée comme étayée, elle requiert des données qui n'existent pas encore en 2026 : une mesure directe de l'activité des CINs in vivo dans cette population, ou des études multimodales combinant imagerie VMAT2 et DAT, marqueurs cholinergiques et inflammatoires.