Quel est le lien entre les interneurones cholinergiques et l'apathie dans le Covid long ?

Les interneurones cholinergiques (CINs) du striatum amplifient la libération de dopamine dans le noyau accumbens spécifiquement lors de comportements d'effort élevé, via les récepteurs nicotiniques (nAChR) des axones dopaminergiques. Une étude Nature (2026) a démontré que bloquer cette voie abolit le comportement orienté vers l'effort tout en préservant la consommation passive de récompense — profil proche de l'apathie sélective observée dans certains Covid long. Ce lien est mécanistiquement plausible mais n'a pas été démontré dans le Covid long : aucune étude n'a directement mesuré l'activité des CINs chez ces patients.

Public expert

Covid long et apathie : une étude TEP rouvre la question du circuit dopamine-acétylcholine dans l'effort

Q: Qu'est-ce que le VMAT2 et pourquoi son signal réduit est-il important dans le Covid long ?

VMAT2 est une protéine membranaire qui concentre la dopamine dans les vésicules synaptiques avant sa libération. En imagerie TEP, le traceur DTBZ se lie à VMAT2 et son potentiel de liaison (BP) sert d'index indirect de la densité des terminaisons dopaminergiques. Une étude canadienne (2026, n=24) a mesuré une réduction de 15 à 17 % du signal VMAT2 dans le striatum de patients Covid long présentant apathie et ralentissement moteur. Ce chiffre est réel, mais un BP réduit peut traduire trois mécanismes distincts sans que l'imagerie seule permette de les différencier : perte de terminaisons, protéines dysfonctionnelles, ou régulation à la baisse adaptive.

Q: Est-ce que la nicotine ou la pyridostigmine peuvent aider l'apathie dans le Covid long ?

Non, pas sur la base de l'hypothèse VMAT2-CINs à ce stade. La nicotine active les nAChR sur de multiples systèmes (pas uniquement les CINs striataux) et présente des risques propres. La pyridostigmine est un ammonium quaternaire qui ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique : son éventuel bénéfice dans le POTS/dysautonomie du Covid long ne valide pas une action sur les CINs du striatum. Aucune indication thérapeutique ciblant ce circuit ne peut être recommandée sur la base des données disponibles en 2026.

15 min de lecture Rémy Honoré, docteur en pharmacie 13/07/2026

Représentation schématique des circuits dopamine-acétylcholine dans le striatum, pertinents dans l'apathie du Covid long

En juillet 2026, une équipe de Toronto publie dans EBioMedicine la première mesure TEP du transporteur vésiculaire des monoamines (VMAT2) chez des patients Covid long présentant apathie, ralentissement moteur et dépression post-virale : le signal est réduit de 15 à 17 % dans le striatum par rapport à 24 contrôles appariés, avec un écart suffisamment net pour être visible quasi scan par scan. Ce chiffre est réel et reproductible, mais un potentiel de liaison réduit en TEP peut traduire trois mécanismes biologiquement distincts sans que l'imagerie seule permette de les différencier. Une découverte publiée simultanément dans Nature sur les interneurones cholinergiques du noyau accumbens fournit la première pièce mécanistique permettant de formuler une hypothèse testable.

Repères de lecture

Pour qui

Cliniciens et patients avertis souhaitant naviguer la littérature récente sur la neurobiologie de l'apathie post-COVID sans en exagérer la portée thérapeutique.

À garder en tête

N=24, phénotype neuropsychiatrique strict (MDD post-COVID). L'hypothèse cholinergique striatale n'est pas démontrée. Aucune indication thérapeutique ne peut en découler à ce stade.

📖 Glossaire — termes clés de cet article

VMAT2 (Vesicular Monoamine Transporter 2) : protéine membranaire qui concentre la dopamine dans les vésicules synaptiques. En TEP, le traceur DTBZ se lie à VMAT2 ; son potentiel de liaison (BP) sert d'index indirect de la densité fonctionnelle des terminaisons dopaminergiques.
CINs (interneurones cholinergiques striataux) : neurones représentant environ 1 % des cellules du striatum. Leurs autorécepteurs inhibiteurs sont M2 et M4 (muscariniques). Ils amplifient la libération de dopamine via les récepteurs nicotiniques (nAChR) des axones dopaminergiques dans des contextes d'effort.
nAChR (récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine) : canaux ioniques activés par l'acétylcholine et la nicotine, présents sur les terminaisons dopaminergiques striatales. Leur activation par les CINs déclenche une libération locale de dopamine.
BP (Binding Potential) : mesure TEP du rapport signal/bruit reflétant la densité de liaison traceur-protéine. Un BP réduit est compatible avec une diminution de densité, une dysfonction protéique ou une régulation à la baisse (downregulation adaptative).
Noyau accumbens (NAcc) : région du striatum ventral impliquée dans la motivation, l'effort et la récompense. Zone où Touponse et Eshel (2026) ont démontré le rôle des CINs dans la libération de dopamine liée à l'effort.

① Ce que l'étude de Toronto a observé

🟠 Signal préliminaire — N=24, phénotype sélectionné, centre unique

Liu, Meyer et leurs collègues (EBioMedicine, 2026) ont mesuré le potentiel de liaison du traceur TEP DTBZ — spécifique de VMAT2 — chez 24 patients Covid long présentant un phénotype neuropsychiatrique strict (dépression majeure post-COVID, apathie clinique, ralentissement moteur) et 24 contrôles appariés en sexe, âge et niveau d'éducation.^[1]

Les résultats montrent une réduction du BP-DTBZ de 15 à 17 % dans trois régions striatales : le striatum ventral (dont le noyau accumbens), le putamen dorsal et le caudé dorsal. Les tailles d'effet sont larges, entre d = 1,0 et d = 1,4. La corrélation la plus robuste concerne l'apathie mesurée par l'Apathy Evaluation Scale et le signal dans le striatum ventral (ρ = −0,54).

En revanche, aucune corrélation significative n'est retrouvée avec l'anhédonie (SHAPS), le score de dépression global, la neurofilament light chain (NfL) sérique, ni les métabolites dopaminergiques HVA ou DOPAC dans le LCR.

Résultats de l'étude TEP-DTBZ de Toronto (2026). Le signal VMAT2 est réduit de 15 à 17 % dans les trois régions striatales chez les 24 patients Covid long (phénotype neuropsychiatrique strict), par rapport aux contrôles appariés. La corrélation apathie × striatum ventral est robuste (ρ = −0,54), tandis que NfL sérique, HVA et DOPAC dans le LCR ne sont pas significativement différents entre les groupes.

Ces résultats sont cités par les auteurs eux-mêmes avec une formulation prudente : ils décrivent VMAT2 comme « an index of dopamine-releasing neuron density » tout en précisant que le signal « may reflect reduced dopaminergic terminal integrity ». Cette prudence n'est pas de pure forme : elle traduit une limite fondamentale de l'imagerie moléculaire que la section suivante développe.

Un signal TEP réduit de 15 % dans le striatum, c'est un fait mesuré — pas le diagnostic d'une perte neuronale.

👁️ L'œil du Docteur en pharmacie — interprétation du traceur TEP

Le DTBZ (dihydrotétrabenazine) est un ligand réversible de VMAT2 dont le potentiel de liaison in vivo reflète la densité des sites disponibles. En pharmacologie TEP, un BP réduit peut résulter de trois situations sans rapport avec la viabilité neuronale : une compétition endogène (excès de dopamine intravésiculaire déplaçant le traceur), une internalisation du transporteur par régulation post-traductionnelle, ou une véritable perte de terminaisons.

Le traceur ne distingue pas ces scénarios. Dans la maladie de Parkinson, le signal VMAT2 reflète principalement une dégénérescence nigrostriatale progressive, mais cette extrapolation vers le Covid long est une hypothèse, pas un fait établi, et les profils cliniques diffèrent radicalement.

② Ce que VMAT2 mesure et ce qu'il ne tranche pas

🟠 Mécanisme incertain — le traceur DTBZ ne discrimine pas les trois possibilités

Le potentiel de liaison DTBZ-VMAT2 est un index indirect de la fonctionnalité des terminaisons dopaminergiques, compatible avec au moins trois mécanismes biologiquement distincts : une réduction de la densité des terminaisons, une expression diminuée de VMAT2 sur des terminaisons morphologiquement intactes, ou une régulation à la baisse adaptive du transporteur en réponse à une hypersollicitation ou une neuroinflammation.

Les trois mécanismes biologiques compatibles avec un signal VMAT2 réduit en TEP. Un potentiel de liaison abaissé ne permet pas, à lui seul, de conclure à une perte neuronale active, à une dysfonction des terminaisons, ou à une régulation à la baisse adaptative. Ces trois scénarios requièrent des approches d'imagerie multimodales pour être distingués.

Les biomarqueurs complémentaires mesurés dans l'étude apportent une nuance utile mais non conclusive. La NfL sérique — marqueur de lésion axonale diffuse — n'est pas significativement élevée dans ce groupe, ce qui n'apporte pas de signal biologique convergent en faveur d'une neurodégénérescence diffuse active à l'échelle du groupe. Cependant, à N = 24, l'étude ne peut exclure une atteinte localisée ou de faible amplitude.

Les métabolites dopaminergiques HVA et DOPAC dans le LCR — reflets de la synthèse et du turnover dopaminergique — sont dans les valeurs normales, ce qui est compatible avec une activité de synthèse préservée, sans exclure des anomalies de stockage ou de libération vésiculaire.

⚠️ Prudence d'interprétation — VMAT2 n'est pas un biomarqueur diagnostique

La réduction du BP-DTBZ dans le Covid long ne doit pas être interprétée par analogie directe avec la maladie de Parkinson, où ce signal reflète principalement une dégénérescence nigrostriatale progressive. Les profils cliniques, la cinétique et les mécanismes physiopathologiques sont fondamentalement différents. À ce stade, VMAT2 est un index hétérogène qui appelle des études de réplication avec imagerie multimodale, pas un marqueur de neurodégénérescence.

Réduire NfL normale à « pas de neurodégénérescence » sur N=24, c'est confondre absence de signal et absence de phénomène.

③ Quatre niveaux d'action de l'acétylcholine dans le SNC

🟢 Anatomie établie — classification neuroanatomique de référence

L'acétylcholine (ACh) est un neuromédiateur qui agit à quatre niveaux distincts dans l'organisme, et seulement l'un d'entre eux est directement pertinent pour l'hypothèse VMAT2 décrite ci-dessus. Confondre ces niveaux conduit à des raisonnements thérapeutiques non fondés. Pour replacer cette distinction dans la pharmacologie des récepteurs, voir aussi la cartographie des récepteurs nicotiniques et muscariniques.

① Le système nerveux autonome parasympathique (récepteurs muscariniques M1 à M5, au niveau des viscères, du cœur, des glandes) régule la fréquence cardiaque, la motilité gastrique, la sécrétion salivaire. C'est ce système que cible la pyridostigmine en périphérie dans la dysautonomie du Covid long. La pyridostigmine est un ammonium quaternaire : elle ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique (BHE) et n'exerce donc pas d'action centrale sur les circuits concernés par l'hypothèse dopaminergique.

② La voie cholinergique anti-inflammatoire (récepteurs α7 nicotiniques, activation par le nerf vague) module la réponse immunitaire innée via la rate et les macrophages. Cette voie est distincte des circuits striataux impliqués dans la motivation.

③ Le système cholinergique du cerveau antérieur basal (noyau de Meynert, noyau du septum → cortex préfrontal, hippocampe) régule l'attention, la mémoire de travail et les fonctions exécutives. Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase centraux (donépézil, rivastigmine) ciblent principalement ce circuit dans la maladie d'Alzheimer. Ce système est distincts des circuits striataux impliqués dans l'effort et la motivation.

④ Les interneurones cholinergiques striataux (CINs) — environ 1 % des neurones du striatum — représentent le seul niveau directement pertinent pour l'hypothèse VMAT2/apathie. Ces neurones n'innervent pas les autres structures listées ci-dessus : leur action est locale, intrastriatale, via les récepteurs nicotiniques des terminaisons dopaminergiques voisines.

💡 Ce qui est et n'est pas pertinent pour l'hypothèse

Seul le niveau ④ (CINs striataux) est mécanistiquement lié à la question posée par l'étude TEP de Toronto. Les trois autres systèmes cholinergiques peuvent être impliqués dans d'autres aspects du Covid long (dysautonomie, inflammation, cognition), mais ils ne contribuent pas directement à une hypothèse sur le signal VMAT2 réduit dans le striatum.

L'acétylcholine agit sur quatre systèmes distincts — confondre la pyridostigmine et les interneurones striataux, c'est confondre la périphérie et le centre.

Ce que le suivi longitudinal rend visible

La fluctuation de la motivation, de la capacité d'effort et de l'anhédonie au fil des semaines est un des aspects les plus difficiles à objectiver dans le Covid long. myBoussole permet de tracer ces variations dans le temps pour les partager avec votre équipe soignante.

Découvrir myBoussole

④ Les interneurones cholinergiques et la dopamine de l'effort

🟠 Association documentée — mécanisme établi hors Covid long, non démontré dans le Covid long

Une étude publiée dans Nature en janvier 2026 par Touponse, Eshel et leurs collègues fournit la première démonstration directe du rôle des CINs du noyau accumbens dans la libération de dopamine spécifiquement liée aux comportements d'effort.^[2]

Les auteurs ont enregistré l'activité des CINs et la libération locale de dopamine chez des rongeurs engagés dans des tâches nécessitant un effort variable. Les CINs s'activent préférentiellement lors des comportements d'effort élevé et libèrent de l'acétylcholine qui se lie aux récepteurs nicotiniques (nAChR, notamment α4β2) présents sur les terminaisons des axones dopaminergiques. Cette liaison déclenche une libération locale de dopamine dans le noyau accumbens spécifiquement dans ce contexte d'effort.

Bloquer les nAChR striataux abolit le comportement orienté vers l'effort tout en préservant la consommation passive de récompense (ex. : manger de la nourriture délivrée sans effort). Ce résultat est antérieurement soutenu par les travaux de Brimblecombe, Threlfell et Cragg (eNeuro, 2018) qui avaient montré que les CINs striataux — et non les afférences cholinergiques du tronc cérébral — suffisent à déclencher une libération dopaminergique via nAChR.^[3]

Circuit CINs–dopamine dans le noyau accumbens tel que décrit par Touponse, Eshel et al. (Nature, 2026). En condition normale, les CINs s'activent lors d'un comportement d'effort élevé et libèrent de l'ACh qui amplifie localement la libération de dopamine via les nAChR des terminaisons dopaminergiques. L'hypothèse encadrée (orange pointillés) — une hypoactivité des CINs comme mécanisme de l'apathie dans le Covid long — est biologiquement plausible mais non démontrée dans cette population.

Ce que cette découverte ne prouve pas doit être formulé clairement. L'étude de Touponse et al. n'a pas inclus de patients Covid long. Elle ne démontre pas une dysfonction des CINs dans le Covid long, ni que les CINs constituent le mécanisme causal du signal VMAT2 réduit.

Un commentaire publié dans eLife (Taniguchi et al., 2024) a soulevé des réserves méthodologiques sur la mesure in vivo du couplage CIN–dopamine, notamment concernant des artefacts potentiels liés au capteur RdLight1 utilisé dans certains protocols.^[4]

Ces réserves ne remettent pas en cause l'ensemble du corpus, mais signalent que la démonstration in vivo reste à consolider. Ce qui est en revanche plausible : le phénotype décrit dans le Covid long (apathie clinique à l'Apathy Evaluation Scale, avec une anhédonie SHAPS non corrélée) correspond précisément au profil comportemental prédit par l'hypothèse d'une insuffisance de DA liée à l'effort, apathie sélective, comportements passifs préservés.

Un mécanisme démontré chez le rongeur ne devient pas un mécanisme établi chez l'humain sans données directes — mais il peut orienter des hypothèses testables.

⑤ Autoanticorps muscariniques dans le Covid long

🟠 Signal préliminaire — corrélations observationnelles, limites BHE et causalité non établie

Plusieurs études observationnelles ont détecté des autoanticorps dirigés contre les récepteurs muscariniques (anti-CHRM) chez des patients Covid long, suggérant une dérégulation du système cholinergique autonomique, mais sans lien démontré avec les CINs striataux.

Seibert et al. (Autoimmun Reviews, 2023, PMID 37689093) ont identifié des anticorps anti-M3 et anti-M4 muscariniques, ainsi que des anticorps anti-adrénergiques, dans une cohorte de 72 patients Covid long (monocentrique). La corrélation entre anti-CHRM3 et la fatigue était statistiquement significative (R = 0,37, p = 0,0087).^[5] Schmitz et al. (JACI, 2025, PMID 41274384) ont identifié des anticorps anti-M1 et anti-M3 dans une cohorte de patients Covid long avec dysautonomie, avec des associations aux altérations de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV).^[6]

Trois nuances critiques limitent l'extrapolation de ces données à l'hypothèse CIN striatale.

Les principaux autorécepteurs inhibiteurs des CINs sont M2 et M4, pas M1 ou M3 : un anticorps anti-M3 n'exerce pas d'action directe sur les autorécepteurs qui modulent l'activité des CINs.
La grande majorité des anticorps circulants IgG ne franchissent pas la BHE intacte sous des conditions physiologiques normales : leur pertinence pour un mécanisme striatale requiert soit une BHE compromise, soit des mécanismes de transport actif non démontrés dans ce contexte.
Une corrélation entre taux d'anticorps et score de fatigue est observationnelle et ne permet pas d'établir la causalité.

💡 Ce que ces données indiquent — et n'indiquent pas

Les autoanticorps muscariniques dans le Covid long suggèrent un dérèglement du système cholinergique autonomique (parasympathique, cœur, HRV). Ils constituent une piste sérieuse pour expliquer certains aspects de la dysautonomie et de la fatigue. Ils ne constituent pas une démonstration d'une atteinte des CINs striataux, ni un lien mécanique direct avec le signal VMAT2 réduit mesuré par TEP.

Un anticorps anti-M3 circulant n'est pas un anticorps anti-M4 striatale — la distinction entre cibles anatomiques n'est pas un détail pharmacologique.

⑥ Ce qui reste à démontrer

🔴 Hypothèse mécanistique — aucune donnée interventionnelle dans le Covid long

Pour que l'hypothèse CINs–VMAT2 dans le Covid long soit considérée comme étayée, elle requiert des données qui n'existent pas encore en 2026 : une mesure directe de l'activité des CINs in vivo dans cette population, ou des études multimodales combinant imagerie VMAT2 et DAT, marqueurs cholinergiques et inflammatoires.

⚠️ Ce que ces données ne permettent pas de conclure

La nicotine active les nAChR sur de multiples systèmes (striataux, autonomiques, récepteurs α7) sans action sélective documentée sur les CINs dans le Covid long. La galantamine et le donépézil ciblent le système de Meynert (cerveau antérieur → cortex), pas les CINs striataux. La pyridostigmine ne franchit pas la BHE. Aucun agoniste dopaminergique n'a de données cliniques dans ce contexte. Pistes légitimes : études TEP longitudinales (réversibilité ?), multimodales VMAT2+DAT+inflammation, et phénotypage précis des sous-groupes.

Une hypothèse plausible fondée sur deux études solides n'est pas une indication thérapeutique — l'intervalle entre les deux est précisément l'espace de la recherche clinique.

🧩 Ce que l'on sait — et ce que l'on ne sait pas encore

Observé (n=24). Signal VMAT2 réduit de 15–17 % dans le striatum, corrélé à l'apathie (ρ=−0,54, striatum ventral). Autoanticorps anti-CHRM3 corrélés à la fatigue dans des cohortes distinctes.

Démontré hors Covid long. Les CINs du noyau accumbens amplifient la libération de dopamine à l'effort via les nAChR. Bloquer ce circuit abolit l'effort sans toucher la récompense passive (rongeur, Touponse et al., Nature 2026).

Hypothèse non testée. L'hypoactivité des CINs comme mécanisme du signal VMAT2 réduit est plausible, aucune donnée interventionnelle dans le Covid long. Aucune indication thérapeutique ne peut en être déduite.

Ce qu'il faut retenir

L'étude de tomographie par émission de positons (TEP) de Toronto (2026) apporte une mesure rigoureuse et un effet de taille robuste (d > 1,0) d'une anomalie du système dopaminergique striatale dans un sous-groupe bien caractérisé de patients Covid long. Ce signal ne démontre pas une perte neuronale : il documente une anomalie fonctionnelle dont le mécanisme précis reste à déterminer par des études multimodales.

La découverte de Touponse et Eshel (Nature, 2026) sur les CINs du noyau accumbens fournit le premier pont mécanistique crédible entre acétylcholine, dopamine de l'effort et phénotype d'apathie. Ce pont est plausible, mais il reste une hypothèse non testée dans le Covid long. La rigueur scientifique consiste à distinguer ce qui est observé, ce qui est démontré hors contexte, et ce qui est encore à démontrer, non pas pour minimiser l'intérêt de ces travaux, mais pour éviter que des patients n'entreprennent des démarches thérapeutiques non fondées sur une interprétation prématurée.

Comprendre un mécanisme n'est pas le valider comme cible thérapeutique — c'est poser la première question d'un protocole qui reste à concevoir.

À retenir en pratique

Si l'apathie ou l'effort mental sont au premier plan, gardez une lecture prudente : ces données peuvent aider à décrire un phénotype et à éviter l'étiquette de manque de motivation, mais elles ne justifient pas d'automédication dopaminergique, cholinergique ou nicotinique. L'information utile à transmettre est le profil d'effort : déclencheurs, délai de récupération, différence entre plaisir passif préservé et incapacité à initier l'action.

Questions fréquentes

Qu'est-ce que le VMAT2 et pourquoi son signal réduit est-il important dans le Covid long ?

VMAT2 concentre la dopamine dans les vésicules synaptiques. En TEP (traceur DTBZ), son potentiel de liaison indexe la densité fonctionnelle des terminaisons dopaminergiques. Une étude canadienne (2026, n=24) a mesuré une réduction de 15 à 17 % dans le striatum de patients Covid long avec apathie et ralentissement moteur, robuste, mais interprétable de trois façons distinctes (perte de terminaisons, sous-expression, régulation adaptative) que l'imagerie seule ne permet pas de différencier.

Quel est le lien entre les interneurones cholinergiques (CINs) et l'apathie dans le Covid long ?

Les CINs du noyau accumbens amplifient la dopamine lors d'efforts élevés via les nAChR des terminaisons dopaminergiques. Bloquer ce circuit (Nature, 2026) abolit le comportement dirigé vers l'effort sans toucher la récompense passive, profil qui correspond à l'apathie sélective observée dans certains Covid long. Le lien est biologiquement plausible mais non testé dans cette population : aucune étude n'a encore mesuré l'activité des CINs chez ces patients.

Est-ce que la nicotine ou la pyridostigmine peuvent aider l'apathie dans le Covid long à partir de ces données ?

Non. La nicotine active les nAChR sur de multiples systèmes (striataux, autonomiques, α7) sans action sélective documentée sur les CINs dans le Covid long. La pyridostigmine ne franchit pas la BHE : un éventuel bénéfice sur la dysautonomie n'implique pas d'action striatale. Aucune indication thérapeutique ne peut être déduite de l'hypothèse VMAT2–CINs telle qu'elle se formule en 2026.

Suivre l'évolution de votre énergie et de votre motivation dans le temps

myBoussole permet de tracer la fluctuation de l'effort perçu, de la motivation et de l'anhédonie pour les partager avec votre équipe soignante, et de constituer un historique longitudinal utile à la consultation.