Mestinon, donépézil, rivastigmine : même enzyme, effets très différents

Introduction Le donépézil, la rivastigmine et la galantamine sont des médicaments d'Alzheimer qui augmentent l'acétylcholine dans le cerveau, contrairement au Mestinon qui agit surtout en périphérie. Deux essais cliniques ont testé le donépézil après un Covid : l'un sur des troubles de mémoire, l'autre sur la fatigue et les symptômes psychologiques, tous deux négatifs sur leur critère principal. Une analyse plus récente suggère toutefois qu'un sous-groupe pourrait répondre, à condition d'identifier le bon profil au préalable.

Une même enzyme, deux profils pharmacologiques différents

Le donépézil, la rivastigmine et la galantamine bloquent la même enzyme que le Mestinon, l'acétylcholinestérase, mais leur structure chimique leur permet de franchir la barrière hémato-encéphalique, ce que le Mestinon ne fait quasiment pas.

La pyridostigmine (Mestinon) porte un groupement ammonium quaternaire qui la rend peu lipophile : en conditions normales, elle pénètre très peu dans le système nerveux central. Elle inhibe surtout l'acétylcholinestérase en périphérie, augmentant ainsi la disponibilité de l'acétylcholine au niveau des synapses autonomes et de la jonction neuromusculaire.

Une étude murine de 1996 a rapporté qu'un stress aigu pouvait accroître la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et permettre des effets cérébraux de la pyridostigmine à faible dose^[6]. Cette observation n'a toutefois pas été reproduite de façon cohérente dans plusieurs modèles animaux ultérieurs^[9] ; elle ne remet donc pas en cause le caractère essentiellement périphérique de la pyridostigmine en pratique clinique.

Le donépézil, la rivastigmine et la galantamine sont au contraire des amines tertiaires qui traversent la barrière hémato-encéphalique et augmentent la disponibilité de l'acétylcholine directement dans le cerveau, ce qui est précisément le mécanisme recherché dans la maladie d'Alzheimer et qui alimente aussi l'hypothèse d'une action sur la voie cholinergique anti-inflammatoire^[7].

Les trois molécules conservent néanmoins des effets cholinergiques périphériques communs au Mestinon : nausées, diarrhée, et un risque de ralentissement du rythme cardiaque.

Le RCP du Mestinon signale d'ailleurs explicitement un risque d'addition des effets cholinergiques (notamment digestifs) en cas d'association avec un autre anticholinestérasique comme ceux de la maladie d'Alzheimer, ainsi qu'un risque majoré de torsades de pointes avec les médicaments qui allongent l'intervalle QT^[10].

Donépézil dans le Covid long : deux essais négatifs, puis un sous-groupe qui interroge

Deux essais randomisés ont testé le donépézil contre le Covid long : aucun n'a montré de bénéfice significatif sur son critère de jugement principal.

Un premier essai iranien a inclus 25 personnes présentant des troubles de mémoire post-Covid : le donépézil à 5 mg n'a pas amélioré le score global de mémoire par rapport au groupe témoin, avec seulement deux sous-tests améliorés à l'intérieur du groupe traité, ce qui ne démontre pas une efficacité comparative^[1]. Un essai japonais plus large, multicentrique et en double aveugle, a ensuite traité 110 personnes pendant 3 semaines, avec des évaluations à 3 et 8 semaines : aucune différence significative sur la fatigue, l'anxiété, la dépression ou la qualité de vie^[2].

Une analyse post hoc a repris cet essai en distinguant, parmi 73 participants répondant à la définition PASC retenue par les auteurs, les 52 séropositifs et les 21 séronégatifs pour un anticorps lié à la réactivation d'un virus latent (HHV-6B, marqueur anti-SITH-1). Le seuil de positivité (1,43) avait été dérivé par analyse ROC dans une cohorte biomarqueur distincte de 156 patients PASC comparés à 36 témoins sains, mais n'avait pas fait l'objet d'une validation externe indépendante.

Chez les participants séropositifs, le donépézil a réduit le score de dépression (échelle HADS) à 3 semaines et le score de fatigue (échelle de Chalder) à 8 semaines, sans amélioration du score PHQ-9. Ces résultats sont exprimés en p nominaux, avec correction pour tests multiples rapportée par les auteurs.

Chez les 21 séronégatifs, il tendait au contraire à aggraver les symptômes, probablement en raison de ses effets digestifs ; aucun test statistique d'interaction formelle entre traitement et statut sérologique n'a été rapporté^[3].

Galantamine et rivastigmine : un précédent négatif, une absence de données

Un essai randomisé portant sur 434 personnes atteintes de syndrome de fatigue chronique n'a montré aucun bénéfice de la galantamine, à aucune des quatre doses testées.

Cet essai multicentrique, mené entre 1997 et 1999 dans 35 centres, comparait 4 doses de galantamine (2,5, 5, 7,5 ou 10 mg, prises 3 fois par jour, soit 7,5 à 30 mg/j) à un placebo pendant 16 semaines : aucune différence significative sur l'impression clinique globale, la fatigue, la fibromyalgie associée, le sommeil, la cognition ou la qualité de vie^[4].

Pour la rivastigmine, la situation est différente : aucun essai clinique spécifique n'a été identifié dans le Covid long, l'EM/SFC ou le POTS à ce jour. Son patch transdermique peut réduire certains effets digestifs par rapport à la voie orale, mais ne supprime ni l'exposition systémique ni le risque de bradycardie : rien ne permet de la présenter comme une option mieux tolérée dans la dysautonomie.

Les risques particuliers en cas de dysautonomie

Chez des personnes âgées atteintes de démence, les anticholinestérasiques sont associés à un risque accru de syncope, de bradycardie et de pose de pacemaker.

Une étude de cohorte portant sur près de 20 000 personnes traitées par anticholinestérasique, comparées à plus de 61 000 non traitées, a montré un risque de syncope augmenté de 76 %, un risque de bradycardie augmenté de 69 %, et un risque de pose de pacemaker augmenté de 49 %^[5].

Cette donnée vient d'une population âgée et démente, pas d'une population Covid long ou POTS : le mécanisme cholinergique commun rend la prudence plausible, mais le niveau de risque n'a pas été quantifié directement dans cette population plus jeune. Si vous vivez avec un POTS, une tendance à la bradycardie ou des antécédents de syncope, cette question mérite une évaluation médicale individualisée. Le signal défavorable observé chez les participants anti-SITH-1 négatifs dans l'analyse post hoc du donépézil reste exploratoire et ne constitue pas un risque établi.