Covid long : le complément, chaînon immunité-vaisseaux

Introduction Une cascade protéique censée s'éteindre après l'infection reste allumée chez une partie des patients atteints de Covid long. Plusieurs équipes de recherche mesurent aujourd'hui cette activation prolongée du complément et cherchent à comprendre si elle relie ce qui semblait jusque-là trois problèmes séparés : une immunité qui ne se calme pas, des vaisseaux sanguins abîmés, et une tendance à la coagulation. Deux études récentes viennent toutefois nuancer ce signal.

Le complément, un système méconnu au cœur du Covid long

Le complément est un système immunitaire vieux de plus d'un siècle de recherche, resté pourtant absent des explications courantes du Covid long jusqu'à des travaux publiés depuis 2023.

Le complément est l'un des plus anciens mécanismes de l'immunité innée : plus de trente protéines circulantes, capables de détruire des agents infectieux ou de les marquer pour d'autres cellules immunitaires, puis censées se désactiver en quelques jours. Ce n'est pas un système obscur : il est enseigné en immunologie depuis plus d'un siècle, et dosé en routine (C3, C4, CH50) dans plusieurs maladies auto-immunes et infectieuses.

Sur ce site, le complément n'avait jamais fait l'objet d'un article à part entière : un premier signal, une élévation du C3 chez des patients avec Covid long par rapport à des patients complètement rétablis, a été publié en 2023 (García-Gasalla et al., 2023), mais la plupart des travaux qui caractérisent plus finement cette activation, voie par voie, ne datent que de 2024 et 2025. Cet article rassemble ce que ces travaux récents montrent, et ce qu'ils ne montrent pas encore.

Comment fonctionne le système du complément

Trois voies d'activation, classique, lectine et alterne, convergent vers le même point de passage : le clivage de C3, puis de C5, jusqu'au complexe terminal C5b-9.

Le complément regroupe plus de trente protéines circulantes, produites principalement par le foie, qui s'activent normalement de façon transitoire lors d'une infection puis se désactivent. Trois voies convergent vers la même étape charnière : la voie classique, initiée par la fixation du complexe C1q-C1r-C1s sur des complexes immuns ; la voie des lectines, initiée par la liaison de la MBL (mannose-binding lectin) ou de ficolines à des motifs glucidiques microbiens, via les protéases MASP-1 et MASP-2 ; et la voie alterne, activée en continu à bas bruit et amplifiée par la properdine et le facteur B.

Les trois voies convergent sur le clivage de C3 en C3a et C3b, puis sur celui de C5 en C5a et C5b. Le fragment C5b s'assemble avec C6, C7, C8 et plusieurs copies de C9 pour former le complexe d'attaque membranaire (C5b-9), aussi appelé complexe terminal du complément (TCC).

Cette cascade est conçue pour s'éteindre en quelques jours grâce à des régulateurs négatifs comme la C1 inhibitrice (C1INH) ou le facteur H. La properdine, à l'inverse, stabilise la voie alterne et l'amplifie : elle ne l'éteint pas.

Dans une étude longitudinale portant sur 268 échantillons prélevés jusqu'à douze mois après l'infection, Cervia-Hasler et coll. décrivent une dysrégulation persistante de la voie terminale du complément chez les patients avec Covid long actif, associée à une activation continue des voies alterne et classique ; l'activation de la voie classique était elle-même corrélée à des titres d'anticorps plus élevés contre plusieurs virus de la famille herpès, ce qui suggère qu'une réactivation virale latente pourrait entretenir la cascade (Cervia-Hasler et al., 2024).

Cette persistance ne dit rien, en soi, de sa cause ; elle ouvre seulement la question de ce qu'elle entraîne en aval.

Pourquoi le complément relie immunité, vaisseaux et coagulation

Une cascade capable d'activer les plaquettes, d'abîmer l'endothélium et d'amplifier la coagulation peut mécaniquement relier trois processus que la clinique observe séparément.

Le complexe terminal du complément (C5b-9) ne se limite pas à perforer des membranes microbiennes : à dose sublytique sur les cellules de l'hôte, il active l'endothélium vasculaire et les plaquettes.

Cervia-Hasler et coll. rapportent, chez les patients avec Covid long actif, une élévation conjointe de marqueurs d'hémolyse, de lésion tissulaire, d'activation plaquettaire et d'agrégats monocytes-plaquettes, en plus de la dysrégulation du complément elle-même (Cervia-Hasler et al., 2024). Le fragment C5a, produit en amont du complexe terminal, est par ailleurs un puissant chimioattractant pour les neutrophiles et les monocytes : un mécanisme davantage étayé par la biologie générale du complément que directement mesuré dans ces cohortes de Covid long.

Le complément est aussi impliqué dans l'activation de la microglie et la neuroinflammation, un mécanisme distinct traité dans notre article sur la microglie amorcée et la neuroinflammation chronique : les données présentées ici portent sur le compartiment sanguin périphérique (plasma, sérum), pas sur le compartiment cérébral. Étendre les résultats circulants décrits dans cet article à une neuroinflammation centrale reste, à ce stade, une extrapolation que les cohortes citées ne permettent pas de valider.

Ce que montrent les cohortes de Covid long

Plusieurs cohortes indépendantes retrouvent une élévation de marqueurs du complément chez des patients avec Covid long, avec des profils différents selon la voie mesurée et le sous-groupe symptomatique.

Une revue narrative récente propose de lire ces observations comme un point de convergence entre trois processus longtemps étudiés séparément : la persistance immunitaire, la dysfonction endothéliale et l'hypercoagulabilité du Covid long (Bayarri-Olmos, Bain & Iwasaki, 2025).

Une cohorte indépendante de Cardiff va dans ce sens : caractérisée dans ces travaux comme regroupant 159 patients avec Covid long et 76 personnes convalescentes sans séquelles, appariées par âge, sexe et statut vaccinal, elle montre des marqueurs des voies classique, alterne et terminale (C1s-C1INH, Ba, iC3b, C5a, TCC) significativement plus élevés chez les patients avec Covid long (Baillie et al., 2024). Une analyse ultérieure de la même équipe, portant sur cette cohorte déjà caractérisée, y ajoute une élévation significative de complexes MASP-2/C1 inhibiteur, marqueurs de la voie des lectines (Keat et al., 2026).

Sur le plan clinique, un profilage de 368 protéines plasmatiques chez 657 patients suivis après hospitalisation (426 avec au moins un symptôme de Covid long, 233 complètement rétablis) relie l'inflammation myéloïde et l'activation du complément à des groupes de symptômes distincts : la protéine C1QA, notamment produite par les macrophages, est spécifiquement élevée dans le sous-groupe présentant des troubles cognitifs persistants (Liew et al., 2024). Cette association ne dit pas que le complément cause l'atteinte cognitive ; elle situe un marqueur biologique au sein d'un sous-groupe clinique défini, parmi plusieurs centaines de protéines testées.

Deux études qui ne retrouvent pas le signal

Deux cohortes indépendantes, suivies jusqu'à presque trois ans après l'infection, ne retrouvent pas d'activation généralisée du complément liée au Covid long, chacune sur son propre panel de marqueurs.

Une étude cas-témoins espagnole, portant sur 57 personnes avec Covid long et 27 sans, évaluées en moyenne 1,7 à 2 ans après l'infection, ne retrouve globalement aucune différence des protéines de la voie classique (C3, C4, C5, C7) ni du CH50 entre les deux groupes. Un effet n'apparaît que dans des analyses de sous-groupes : les patients rapportant une fatigue post-Covid ont des taux de C3 plus bas que les autres, et ceux rapportant une dyspnée ont des taux de C3, C5 et C7 plus bas (Fernández-de-Las-Peñas et al., 2025).

Ce sens, plus bas et non plus élevé, complique l'interprétation : un taux de protéine native abaissé peut traduire une consommation liée à une activation de la cascade tout autant qu'une absence d'activation, or cette étude ne mesure pas de fragments d'activation qui permettraient de distinguer les deux hypothèses.

Une cohorte suédoise plus récente, suivant 48 patients avec séquelles post-Covid (38 formes initiales légères et 10 formes sévères) comparés à 80 témoins ayant totalement récupéré, jusqu'à 33 mois après l'infection, ne retrouve aucune différence significative sur le C3bc ni le C3bBbP (marqueurs de la voie alterne) entre patients avec séquelles et témoins.

Le complexe terminal C5b-9/TCC, en revanche, est significativement plus élevé chez les patients ayant eu une forme aiguë sévère par rapport aux formes légères et aux témoins (0,70 contre 0,54 et 0,52 CAU/mL), un effet que les auteurs relient à la sévérité de l'infection initiale, pas au statut Covid long lui-même (Holmqvist et al., 2026). C'est la seconde étude indépendante, après celle de Fernández-de-Las-Peñas, à ne pas confirmer une activation persistante et généralisée du complément spécifiquement liée au Covid long.

Cette absence de signal ne s'explique pas seulement par un manque de puissance statistique. Les cohortes positives et négatives diffèrent sur plusieurs points à la fois : le panel de marqueurs mesuré (classique et alterne surtout dans l'étude espagnole ; les trois voies, dont la terminale, dans l'étude suédoise, sans lien retrouvé avec le Covid long lui-même), le délai depuis l'infection, la sévérité initiale et la définition clinique retenue du Covid long. Le rôle du complément dans le Covid long reste donc une piste mécanistique active, pas une donnée biologique stabilisée.