Covid long : un profil vasculaire au VEGF-A

Pourquoi certains patients restent-ils essoufflés longtemps après un Covid ? Dans une cohorte française, les chercheurs ont observé qu'un marqueur lié aux vaisseaux sanguins, le VEGF-A, était plus élevé chez des patients dont les poumons échangeaient moins bien l'oxygène et gardaient des traces au scanner. Ce signal ne prouve ni une cause unique ni un traitement, mais il ajoute une pièce à l'hypothèse vasculaire dans certains profils de Covid long.

Un endothélium activé, trois dimensions intriquées

Dans le Covid aigu, le SARS-CoV-2 active l'endothélium vasculaire et dérègle à la fois la coagulation et la production de facteurs de croissance angiogéniques comme le VEGF-A.^[3]

Cette activation endothéliale globale, décrite comme une véritable « hémopathie vasculaire systémique », est bien documentée pendant la phase aiguë de l'infection : hypercoagulation reflétée par des D-dimères élevés, mais aussi surexpression de facteurs angiogéniques (VEGF, FGF-2, PlGF) et emballement de la production de cellules immunitaires par la moelle osseuse^[3].

Ce que les chercheurs à l'origine de ces travaux explorent aujourd'hui, c'est l'hypothèse que cette activation vasculaire persiste chez certains patients bien après la phase aiguë, sous la forme d'un profil biologique candidat. Ce profil vasculaire n'est ni les microcaillots fibrineux résistants à la fibrinolyse, ni le déficit en oxyde nitrique responsable de la mauvaise dilatation des vaisseaux, deux mécanismes déjà détaillés sur ce site.

Ces trois dimensions vasculaires ne sont probablement pas indépendantes : une hypoxie tissulaire active la voie HIF-1α qui stimule la production de VEGF-A, le stress oxydatif et l'inflammation réduisent l'activité de l'eNOS et donc la disponibilité en oxyde nitrique, et l'activation endothéliale libère le facteur von Willebrand qui favorise la coagulation ; une thrombo-inflammation qui hypoperfuse les tissus peut à son tour relancer l'activation de HIF-1α.

La troisième dimension, traitée ici, est donc un signal de dérégulation de la voie proangiogénique objectivé par un VEGF-A plasmatique élevé : ce signal ne mesure pas directement une prolifération de nouveaux vaisseaux, mais peut refléter l'hypoxie, un mécanisme de réparation endothéliale, une perméabilité vasculaire accrue ou une libération cellulaire. Un résumé accessible qui regroupe ces trois dimensions vasculaires (microcaillots, oxyde nitrique, VEGF-A) existe aussi en une page, sans détail mécanistique, pour qui cherche l'essentiel.

VEGF-A : le signal qui ressort de la cohorte

Une cohorte de 137 patients Covid long montre un VEGF-A plasmatique élevé, associé de façon significative à une DLCO altérée et à des lésions résiduelles au scanner thoracique.^[1]

Cette cohorte (âge médian 55 ans, 68 % d'hommes), à dominante respiratoire post-hospitalisation, a été comparée à 20 volontaires sains et à 88 patients hospitalisés pour un Covid aigu^[1] : une population probablement enrichie en séquelles pulmonaires de formes initiales sévères, non représentative de l'ensemble du Covid long communautaire.

Le VEGF-A et le facteur von Willebrand (un marqueur d'activation endothéliale) sont élevés chez les patients Covid long par rapport aux témoins sains, sans élévation parallèle des marqueurs inflammatoires ou plaquettaires classiques. Dans un modèle statistique de Cox ajusté sur l'âge, le sexe et l'IMC, le VEGF-A ressort comme le facteur le plus significativement associé à une DLCO altérée et à des séquelles persistantes au scanner, un ajustement qui ne contrôle pas la sévérité initiale, le tabagisme ou d'éventuelles atteintes parenchymateuses, des facteurs de confusion résiduels possibles.

Les auteurs formulent eux-mêmes cette observation comme une hypothèse à confirmer, évoquant la possibilité que « la persistance de troubles angiogéniques puisse contribuer » aux séquelles respiratoires^[1], ce qui reste une association statistique documentée sur une cohorte, pas une preuve de mécanisme causal ni un test diagnostique validé pour un individu.

Un second travail, publié sous forme de lettre scientifique dans une population distincte (fatigue persistante après hospitalisation pour Covid-19, sans mesure de la fonction pulmonaire), rapporte un excès de cellules endothéliales circulantes (CEC, des cellules normalement rares dans le sang qui se détachent d'une paroi vasculaire lésée)^[2]. Ce format de publication, plus bref qu'une étude de cohorte détaillée, et cette population différente invitent à ne jamais présenter le VEGF-A et les CEC comme une signature combinée mesurée chez les mêmes patients : ce sont deux publications distinctes.

Le signal VEGF-A a par ailleurs été retrouvé de façon indépendante dans une cohorte protéomique espagnole de 171 personnes (dont 133 Covid longs), avec une surexpression marquée chez les femmes ménopausées^[6] : cette réplication renforce la plausibilité générale de la voie VEGF-A dans le Covid long, sans valider spécifiquement son association avec la DLCO altérée ou les lésions au scanner, qui reposent encore essentiellement sur la cohorte française.

sST2 : un marqueur qui ne reflète pas l'atteinte observée

Le sST2, un autre marqueur vasculaire candidat, ne corrèle avec aucun des signaux du profil vasculaire étudié dans cette cohorte (VEGF-A, facteur von Willebrand, D-dimères), chez les mêmes patients suivis jusqu'à deux ans.^[4]

Cette analyse, portant sur 194 visites de suivi réalisées entre 3 et 24 mois après l'infection chez les mêmes 137 patients, ne retrouve aucune association entre le sST2 et la fatigue, la dyspnée ou la DLCO altérée^[4]. La même équipe de recherche publie aussi bien ses résultats positifs que ses résultats négatifs : cette transparence est une bonne pratique scientifique, mais elle ne remplace ni une réplication externe ni une validation méthodologique indépendante.

Le sST2 appartient à l'axe biologique IL-33/ST2 (inflammation, stress cardiaque, fibrose) : un axe différent de la voie VEGF-A, pas un substitut ni un test de cohérence direct pour cette dernière. Ce résultat négatif illustre surtout que tous les biomarqueurs vasculaires ne se valent pas : un profil vasculaire candidat du Covid long suppose de s'appuyer sur des marqueurs qui ont réellement fait la preuve de leur association, pas sur n'importe quel signal disponible.

BASECOVID : un essai pilote sur le VEGF-A

BASECOVID est un essai pilote de phase 2, enregistré sous le numéro NCT07089719, évaluant le bevacizumab (anticorps anti-VEGF-A) chez 21 patients présentant une dyspnée significative et une DLCO inférieure à 75 % de la valeur prédite.

Sponsorisé par l'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris et mené à l'Hôpital européen Georges-Pompidou, cet essai ouvert (open-label), non comparatif et à faible effectif administre 10 mg/kg de bevacizumab en perfusion intraveineuse toutes les deux semaines, sur cinq perfusions réparties sur deux mois, suivies de cinq mois de suivi (sept mois par patient au total). Les critères d'inclusion associent une dyspnée significative (score mMRC supérieur à 2) et une DLCO inférieure à 75 % de la valeur prédite, documentées plus de trois mois après une infection Covid-19 confirmée.

Son schéma ouvert et non comparatif vise à rechercher un signal de tolérance et d'efficacité, pas à démontrer un bénéfice clinique : au moment de la vérification de ces informations, l'essai était enregistré comme non encore recruteur, et aucun résultat d'efficacité n'est disponible à ce jour. Ce format ne permet en aucun cas de conclure à une efficacité, ni de considérer ce traitement comme accessible en dehors du cadre de cet essai^[5].

Si le profil vasculaire objectivé par le VEGF-A venait à être confirmé et validé sur d'autres cohortes, il pourrait ouvrir la voie à une forme de médecine de précision : identifier, parmi les personnes vivant avec un Covid long, celles dont les symptômes respiratoires relèvent davantage d'une dérégulation de la voie VEGF-A que des microcaillots fibrineux, du déficit en oxyde nitrique ou d'autres mécanismes déjà décrits (neuroinflammation, dysautonomie, atteinte mitochondriale).

Mais ce raisonnement reste, à ce stade, une hypothèse de recherche : BASECOVID n'a pas encore produit de résultat, et rien n'indique qu'un traitement anti-VEGF-A soit accessible aujourd'hui en dehors de ce cadre expérimental.