Covid long : le phénotype vasculaire au VEGF-A

Le Covid long ne se limite peut-être pas à une seule entité biologique : une cohorte de 137 patients associe un profil vasculaire précis, VEGF-A et cellules endothéliales élevés, à une DLCO altérée et à des lésions résiduelles au scanner. Ce phénotype se distingue des microcaillots fibrineux et du déficit en oxyde nitrique déjà documentés sur ce site, et ouvre une piste de médecine de précision encore expérimentale.

Un endothélium activé, différent des microcaillots et du NO

Dans le Covid aigu, le SARS-CoV-2 active l'endothélium vasculaire et dérègle à la fois la coagulation et la production de facteurs de croissance angiogéniques comme le VEGF-A.^[3]

Cette activation endothéliale globale, décrite comme une véritable « hémopathie vasculaire systémique », est bien documentée pendant la phase aiguë de l'infection : hypercoagulation reflétée par des D-dimères élevés, mais aussi surexpression de facteurs angiogéniques (VEGF, FGF-2, PlGF) et emballement de la production de cellules immunitaires par la moelle osseuse^[3]. Ce que les chercheurs à l'origine de ces travaux explorent aujourd'hui, c'est l'hypothèse que cette activation vasculaire persiste chez certains patients bien après la phase aiguë, sous la forme d'un phénotype biologique distinct. Ce phénotype vasculaire n'est ni les microcaillots fibrineux résistants à la fibrinolyse, ni le déficit en oxyde nitrique responsable de la mauvaise dilatation des vaisseaux, deux mécanismes déjà détaillés sur ce site. Il repose sur une troisième voie : une angiogenèse pathologique, c'est-à-dire une prolifération anormale de nouveaux vaisseaux sanguins, mesurable via le VEGF-A.

VEGF-A et cellules endothéliales : le profil qui se dégage

Une cohorte de 137 patients Covid long montre un VEGF-A plasmatique élevé, associé de façon significative à une DLCO altérée et à des lésions résiduelles au scanner thoracique.^[1]

Cette cohorte (âge médian 55 ans, 68 % d'hommes) a été comparée à 20 volontaires sains et à 88 patients hospitalisés pour un Covid aigu^[1]. Le VEGF-A et le facteur von Willebrand (un marqueur d'activation endothéliale) sont élevés chez les patients Covid long par rapport aux témoins sains, sans élévation parallèle des marqueurs inflammatoires ou plaquettaires classiques. Dans un modèle statistique ajusté sur l'âge, le sexe et l'IMC, le VEGF-A ressort comme le facteur le plus significativement associé à une DLCO altérée et à des séquelles persistantes au scanner. Les auteurs formulent eux-mêmes cette observation comme une hypothèse à confirmer, évoquant la possibilité que « la persistance de troubles angiogéniques puisse contribuer » aux séquelles respiratoires^[1], ce qui reste une association statistique documentée sur une cohorte et non une preuve de mécanisme causal. Un second travail, publié sous forme de lettre scientifique, rapporte un excès de cellules endothéliales circulantes (CEC, des cellules normalement rares dans le sang qui se détachent d'une paroi vasculaire lésée) chez des patients rapportant une fatigue persistante après une hospitalisation pour Covid-19^[2]. Ce format de publication, plus bref qu'une étude de cohorte détaillée, doit être lu comme un signal préliminaire plutôt que comme une confirmation indépendante.

sST2 : le biomarqueur qui ne confirme rien

Le sST2, un autre marqueur vasculaire candidat, ne corrèle avec aucun des signaux du phénotype vasculaire (VEGF-A, cellules endothéliales circulantes, facteur von Willebrand, D-dimères) dans la même cohorte de patients suivis jusqu'à deux ans.^[4]

Cette analyse, portant sur 194 visites de suivi réalisées entre 3 et 24 mois après l'infection chez les mêmes 137 patients, ne retrouve aucune association entre le sST2 et la fatigue, la dyspnée ou la DLCO altérée^[4]. Ce résultat négatif mérite d'être souligné pour une raison simple : la même équipe de recherche publie aussi bien ses résultats positifs que ses résultats négatifs, ce qui renforce la crédibilité de l'ensemble de ces travaux. Il illustre surtout un point central pour la suite : tous les biomarqueurs vasculaires ne se valent pas, et un « phénotypage » vasculaire du Covid long suppose de s'appuyer sur des marqueurs qui ont réellement fait la preuve de leur association, pas sur n'importe quel signal vasculaire disponible.

Vers un phénotypage vasculaire du Covid long ?

Un essai clinique ciblant le VEGF-A serait en cours d'inclusion à l'Hôpital européen Georges-Pompidou selon l'équipe de recherche à l'origine de ces travaux, mais aucune publication indépendante ne permet aujourd'hui de le confirmer.^[5]

Si ce phénotype vasculaire venait à être confirmé et validé sur d'autres cohortes, il ouvrirait la voie à une forme de médecine de précision : identifier, parmi les personnes vivant avec un Covid long, celles dont les symptômes respiratoires relèvent davantage d'une angiogenèse pathologique que des microcaillots fibrineux, du déficit en oxyde nitrique ou d'autres mécanismes déjà décrits (neuroinflammation, dysautonomie, atteinte mitochondriale). C'est précisément l'intérêt de raisonner en plusieurs phénotypes biologiques plutôt qu'en une entité unique. Mais ce raisonnement reste, à ce stade, une hypothèse de recherche : l'essai mentionné (nommé BASECOVID par la source qui l'évoque) n'a pas été retrouvé de façon indépendante lors d'une recherche sur PubMed, aucune molécule anti-VEGF n'est nommément confirmée pour cette indication, et rien n'indique qu'un tel traitement soit accessible aujourd'hui. Un mécanisme plausible et un essai en cours d'inclusion ne constituent pas, à eux seuls, une efficacité clinique démontrée.