Kétamine dans le Covid long : mécanismes et essais cliniques

La kétamine bloque un récepteur cérébral clé — le récepteur NMDA — et interrompt le cycle d'hyperexcitabilité qui caractérise certaines formes de douleur chronique et de brouillard mental. Dans le Covid long, plusieurs anomalies biologiques ressemblent à ce qu'on observe dans la fibromyalgie, où la kétamine a déjà fait l'objet d'études. Deux essais cliniques Phase 2 sont enregistrés aux États-Unis pour tester cette hypothèse directement : aucun résultat définitif n'est publié à ce jour.

Le Covid long comme dérèglement neuro-immun persistant

Chez certains patients Covid long, les données d'imagerie suggèrent une activation gliale persistante après la phase aiguë. Les études TEP (tomographie par émission de positons) ne prouvent pas que tous les patients ont une microglie activée, mais elles documentent un signal neuro-inflammatoire dans plusieurs régions impliquées dans la cognition et la régulation de la fatigue (cortex cingulaire, thalamus, ganglions de la base, régions limbiques selon les études).

Le modèle biologique proposé est le suivant : une activation neuro-immune persistante pourrait entretenir une libération de cytokines pro-inflammatoires — notamment IL-6 et TNF-alpha (TNF-α) — capables de perturber la transmission synaptique. Deux mécanismes sont souvent discutés : ① l'IL-6 peut stimuler l'enzyme IDO (indoléamine 2,3-dioxygénase), ce qui redirige le tryptophane vers la voie kynurénine, et ② le TNF-α peut augmenter l'expression des récepteurs NMDA en surface neuronale. Ce modèle peut conduire à une hyperexcitabilité glutamatergique, mais il reste une hypothèse de sous-groupe, pas une explication universelle du Covid long.

Le déséquilibre entre glutamate (excitateur) et GABA (inhibiteur) peut être exploré par spectroscopie par résonance magnétique (MRS). Certaines études PASC rapportent des anomalies GABA/glutamate dans des régions comme le cortex cingulaire ou l'occipital, mais les effectifs restent modestes et les résultats ne suffisent pas à définir un biomarqueur clinique utilisable. La comparaison avec la fibromyalgie et l'EM/SFC est donc pertinente pour générer des hypothèses, pas pour conclure à une physiopathologie identique.

La kétamine : blocage NMDA et cascade glutamatergique

La kétamine agit principalement comme antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA : elle entre dans le canal ionique lorsqu'il est ouvert et le bloque de l'intérieur, interrompant le flux calcique. Cette action est dose-dépendante. À doses anesthésiques (> 1 mg/kg IV), la dissociation et les effets psychédéliques dominent. À doses sub-anesthésiques (0,1-0,5 mg/kg IV), utilisées dans les essais douleur chronique et dépression, le blocage NMDA réduit l'hyperexcitabilité synaptique sans dissociation marquée.

Au-delà du blocage NMDA direct, la kétamine active une cascade secondaire : ① elle lève l'inhibition tonique des récepteurs AMPA (autre récepteur glutamatergique), ce qui provoque une libération rapide de BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) via la voie mTORC1. ② Cette augmentation de BDNF est détectable dans le plasma humain en quelques heures après la perfusion et persiste plusieurs jours. ③ Le BDNF stimule la synaptogenèse dans le cortex préfrontal et l'hippocampe, régions particulièrement touchées dans le Covid long (atrophie hippocampique documentée dans plusieurs études post-Covid).

Un troisième effet reste plus spéculatif : la kétamine pourrait moduler la voie kynurénine dans certains contextes inflammatoires. Dans le Covid long avec neuro-inflammation active, la voie kynurénine peut être déviée vers des métabolites neuroactifs comme le quinolinate, agoniste NMDA endogène. L'essai NCT06821087 mesure des biomarqueurs inflammatoires et métaboliques, dont la voie kynurénine, mais il ne faut pas en déduire à ce stade que la kétamine corrigera cette voie chez les patients.

Ce que l'analogie fibromyalgie enseigne (et ses limites)

La fibromyalgie partage avec le Covid long plusieurs traits biologiques mesurables : sensibilisation centrale, déséquilibre glutamate/GABA, activation microgliale et BDNF réduit. Cette convergence mécanistique justifie d'examiner ce que les études kétamine dans la fibromyalgie ont produit comme résultats, tout en gardant à l'esprit les différences fondamentales entre les deux populations.

La référence Benjamin et al. 2025 dans Disease-a-Month (PMID 40582925) ne doit pas être lue comme une revue dédiée à la kétamine : elle synthétise 34 études sur la fibromyalgie au sens large, tous traitements confondus. Pour la kétamine spécifiquement, une revue systématique de Carvalho et al. 2024 (PMID 39075628) retrouve seulement 6 études et 115 patients, avec des signaux surtout à court terme. Pastrak et al. (2021, Ochsner Journal, PMID 34984054) rapportaient déjà un effet antalgique bref avec les perfusions IV à faible dose, parfois limité à quelques heures après l'administration.

Sur le plan posologique, un consensus Delphi réunissant 28 spécialistes français de la douleur chronique (Voute et al. 2022, European Journal of Pain, PMID 35092320) a identifié l'infusion IV de 0,5 à 0,9 mg/kg/jour pendant 4 jours comme pratique préférée en douleur chronique réfractaire. Ce consensus ne valide pas le Covid long : il décrit des usages spécialisés en douleur, alors que les essais PASC actuels utilisent leurs propres protocoles, dont un protocole intramusculaire pour NCT06821087.

Deux essais Phase 2 en cours : état des preuves en 2026

Deux essais cliniques Phase 2 portent directement sur la kétamine dans le Covid long ou le PASC, avec des protocoles distincts. Ils constituent le premier niveau de recherche interventionnelle dédiée à cette indication, mais pas encore un niveau de preuve clinique : aucun résultat publié n'a été identifié au 11/06/2026.

L'essai NCT06821087 est particulièrement intéressant du point de vue mécanistique : en combinant imagerie cérébrale, tests cognitifs, fatigue rapportée et biomarqueurs sériques, il pourra explorer si un signal clinique s'accompagne d'un changement biologique mesurable. En revanche, son design ouvert à 20 patients, sans bras placebo identifié, limite fortement l'interprétation causale : un signal positif devra être confirmé par un essai randomisé plus large.

L'essai NCT05690503 adopte une approche différente : il cible spécifiquement les patients PASC avec symptômes dépressifs, pas l'ensemble du Covid long. Son design croisé randomisé (chaque patient reçoit kétamine et comparateur dans des ordres différents) offre un meilleur contrôle méthodologique que NCT06821087, au prix d'une taille d'échantillon très restreinte (12 patients) et d'un critère principal centré sur les symptômes dépressifs.