Covid long : microglie, glutamate et récepteurs NMDA

La microglie est d'abord une cellule de défense et de réparation ; quand son activation se prolonge, elle libère des cytokines et oriente le tryptophane vers la voie kynurénine.

La microglie représente le système immunitaire propre au cerveau. Face à une agression, elle nettoie les débris et coordonne la réparation : elle n'est pas « mauvaise » par nature. Le problème supposé naît de la persistance de son activation. Une microglie durablement allumée libère des cytokines inflammatoires et stimule une enzyme, l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), qui détourne le tryptophane de la fabrication de sérotonine vers la voie kynurénine^[1].

Cette piste est étayée dans le Covid long. Plusieurs cohortes observent une élévation persistante de la kynurénine, corrélée aux marqueurs inflammatoires comme l'interleukine‑6^[3]. Une étude a montré une activité prolongée de l'enzyme IDO2 dans les cellules sanguines et le tissu cérébral de personnes en Covid long, associée à une baisse du fonctionnement mitochondrial^[4]. Dans une autre cohorte, environ 32 % des personnes présentaient une activité IDO élevée, en lien avec l'anxiété^[5]. Ces données pointent un sous-groupe, pas une règle générale.

Les astrocytes recyclent normalement le glutamate via des transporteurs (EAAT1, EAAT2) ; l'inflammation peut réduire cette recapture, laissant le glutamate s'accumuler là où il devrait disparaître.

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau : il est indispensable à la mémoire et à l'apprentissage. Le problème hypothétique n'est jamais le glutamate en soi, mais son excès local ou un défaut de son évacuation. Ce nettoyage est confié aux astrocytes, des cellules de soutien qui pompent le glutamate de la fente synaptique grâce à des transporteurs nommés EAAT1 et EAAT2.

Or les cytokines inflammatoires, notamment celles de la famille de l'interleukine‑6, peuvent réduire l'expression et l'activité de ces transporteurs, ce qui favorise une accumulation de glutamate et une excitotoxicité dépendante des récepteurs NMDA dans des modèles cellulaires^[9]. Une perturbation du cycle glutamate‑glutamine entre neurones et astrocytes est associée, dans des contextes expérimentaux, à des troubles de la mémoire et à la production de radicaux libres^[10]. Ces mécanismes sont surtout démontrés hors Covid long : leur transposition reste une hypothèse de travail.

La voie kynurénine fabrique deux métabolites opposés : l'acide quinolinique, qui active le récepteur NMDA, et l'acide kynurénique, qui le freine ; un déséquilibre vers le quinolinique favoriserait une entrée excessive de calcium.

Le récepteur NMDA est une porte du glutamate qui laisse entrer le calcium dans le neurone. Cette entrée est utile et nécessaire à la plasticité, mais dangereuse quand elle devient excessive et prolongée. C'est ici que la voie kynurénine entre en jeu de façon nuancée : elle ne produit pas qu'un coupable. L'acide quinolinique est un agoniste du récepteur NMDA, tandis que l'acide kynurénique en est un antagoniste, plutôt neuroprotecteur^[6][7].

Ce qui compte est donc l'équilibre entre ces deux métabolites. Des travaux cliniques, par exemple en psychiatrie, montrent que les concentrations de quinolinique et de kynurénique se comportent en miroir et s'associent à l'intensité des symptômes^[8]. Une bascule durable vers le quinolinique, dans un contexte d'excès de glutamate, sur-solliciterait le récepteur NMDA et entraînerait une surcharge calcique, mécanisme d'excitotoxicité bien décrit dans d'autres maladies neurologiques^[7]. Sa réalité précise dans le Covid long reste à établir.

Une entrée excessive de calcium ne fatigue pas un seul organite : elle met sous tension la mitochondrie et le réticulum endoplasmique, qui dialoguent en permanence.

Le calcium qui pénètre par le récepteur NMDA est capté par les mitochondries. En excès, il déclenche une cascade délétère : ouverture du pore de transition de perméabilité, chute de la production d'énergie et libération de radicaux libres (espèces réactives de l'oxygène)^[11]. Cette séquence, où excès de glutamate, surcharge calcique, dysfonction mitochondriale et stress oxydatif s'enchaînent, est un schéma classique d'excitotoxicité décrit dans plusieurs modèles^[12].

Le réticulum endoplasmique mérite d'être cité, mais avec prudence. C'est le principal réservoir de calcium de la cellule et l'atelier de repliement des protéines ; en cas de surcharge, il déclenche une réponse de stress nommée UPR. Les données disponibles suggèrent que le SARS-CoV-2 peut perturber le contrôle qualité des protéines et activer des voies de stress du réticulum, tandis que le récepteur sigma‑1, situé à l'interface réticulum‑mitochondrie, participe au contrôle du calcium et des réponses de stress^[13]. Mais ces données proviennent surtout de travaux mécanistiques et leur rôle dans le Covid long humain reste exploratoire.