Fabriquer un souvenir : où la chaîne s'interrompt

Retenir quelque chose, ce n'est pas ranger une information quelque part : c'est modifier durablement la force d'une connexion entre deux neurones, et cette modification a une chimie précise.

Le phénomène porte un nom depuis 1973 : la potentialisation à long terme, abrégée LTP ^[18]. Une synapse sollicitée de façon soutenue devient durablement plus efficace, et le reste des heures, parfois des semaines. C'est le modèle cellulaire de l'apprentissage le mieux caractérisé, et il a été décrit dans l'hippocampe du rongeur, structure profonde du cerveau indispensable à la mémoire des événements.

Le verrou magnésium : pourquoi une stimulation brève ne laisse rien

Ce qui suit décrit le neurone du rongeur. Au repos, le récepteur NMDA, un canal de la membrane du neurone, est physiquement bouché par un ion magnésium. Le glutamate peut se fixer dessus, rien ne passe. Ce bouchon ne saute que si la membrane est déjà suffisamment dépolarisée, c'est-à-dire si d'autres récepteurs, les AMPA, ont préalablement laissé entrer du courant.

Ce double verrou offre une lecture plausible d'une expérience quotidienne : entendre une information ne suffit pas à la retenir. Il faut que le signal soit assez fort, ou assez répété, pour que le magnésium libère le passage. Une conversation suivie à moitié n'atteint jamais ce seuil, et il ne se forme rien : non pas parce qu'on a mal écouté, mais, si l'on transpose ce que montre le rongeur, parce qu'un canal est resté fermé.

Le calcium, puis de nouveaux récepteurs dans la membrane

Une fois le verrou levé, du calcium entre dans le neurone, et c'est lui le véritable messager. Il active des enzymes qui déclenchent, entre autres, l'insertion de récepteurs AMPA supplémentaires dans la membrane de la synapse. Plus de récepteurs, c'est plus de courant au prochain signal, donc une connexion mesurablement renforcée.

Ce que cette étape a de frappant est sa matérialité : le renforcement se joue en déplaçant des protéines vers la surface d'une cellule. C'est le corrélat cellulaire le mieux étudié de ce qu'on appelle une trace, et non la preuve qu'un souvenir soit rangé dans une connexion.

⚠️ Une réserve à garder au fil de la lecture : la LTP est un corrélat cellulaire de la mémoire, le mieux étudié, pas « le mécanisme de la mémoire ». Chez l'humain, on ne l'observe pas directement dans un cerveau vivant.

L'autre versant de cette même chimie, celui où la signalisation glutamatergique devient insuffisante, excessive ou simplement mal réglée, ne se ramène pas à une direction unique. Trop peu de signal peut empêcher une information de franchir le seuil nécessaire à la plasticité, comme le décrit le verrou ci-dessus ; trop de signal peut au contraire dégrader le rapport entre le signal et le bruit. Un glutamate mesuré bas ne signifie pas pour autant une transmission moindre : la transmission peut être insuffisante malgré un glutamate normal, par défaut énergétique, par altération du dialogue entre astrocyte et neurone, ou par défaut de dépolarisation préalable. Dans les maladies post-infectieuses, les données humaines ne permettent pas aujourd'hui de ramener le brouillard cognitif à l'un de ces deux extrêmes. Notre article sur le brouillard mental en traite le versant de la surcharge excitatrice.

La modification obtenue dans la seconde ne tient pas seule : pour durer, elle exige que la cellule fabrique de nouvelles protéines, et cette fabrication prend des heures.

On distingue une LTP précoce, qui ne fait que redistribuer des protéines déjà présentes, et une LTP tardive, qui exige une synthèse protéique nouvelle sur place ^[18]. Chez l'animal, bloquer cette synthèse laisse la première intacte et efface la seconde : la trace existe pendant une heure ou deux, puis disparaît.

Cette expérience de laboratoire décrit une situation que beaucoup de personnes vivent sans avoir de mot pour elle : se souvenir d'une conversation en fin d'après-midi, et n'en avoir plus rien le lendemain. Cela ressemble davantage à une consolidation qui n'a pas abouti qu'à un oubli tardif, sans que le ressenti seul permette de trancher.

Ce que la nuit fait, précisément

Le sommeil lent est la fenêtre où cette stabilisation se joue chez l'humain, dans un contexte d'activation cholinergique basse ^[8]. Ce détail n'est pas anecdotique : chez l'animal comme chez l'humain, le modèle veut que l'acétylcholine, élevée pendant la veille attentive, favorise l'enregistrement de ce qui arrive ; basse pendant le sommeil profond, elle laisse la place au retraitement de ce qui a déjà été enregistré ^[7].

Ce rôle a une contrepartie mesurée chez l'humain, et elle est ancienne : bloquer l'acétylcholine par la scopolamine altère l'acquisition d'informations nouvelles, sans altérer le rappel de ce qui avait été appris avant la prise ^[9]. Une même molécule sépare donc, expérimentalement, deux opérations que le mot « mémoire » confond.

Les fuseaux de sommeil, ces bouffées d'activité électrique de quelques dixièmes de seconde visibles à l'électroencéphalogramme, en sont le marqueur le plus étudié. Le modèle proposé est qu'ils réinstaurent les souvenirs récents puis les retraitent pendant la période réfractaire qui suit chaque bouffée, cette pause protégeant le retraitement des interférences ^[19].

Pourquoi la nuit se fragmente quand le système nerveux autonome est perturbé, et comment l'objectiver, est traité dans notre article sur l'architecture du sommeil. Ce qu'il faut en retenir ici est plus étroit : ce n'est pas la durée de sommeil qui compte pour cette étape, c'est la présence de sommeil lent en quantité suffisante.

Les molécules de l'inflammation modulent la potentialisation à long terme, et pas dans le sens qu'on attend : à dose physiologique, elles lui sont nécessaires.

C'est le point de cet article que je n'attendais pas en le préparant. Chez l'animal, les cytokines pro-inflammatoires sont requises pour que la plasticité s'exprime normalement dans le réseau hippocampique, et ne deviennent délétères qu'en excès ^[22]. Ce n'est donc pas « l'inflammation abîme la mémoire ». C'est un équilibre qui se déplace, et dont les deux extrémités posent problème.

La formulation compte, parce que le récit inverse circule beaucoup : celui d'un système immunitaire devenu l'ennemi du cerveau. Ce récit est faux dans les deux sens : il diabolise des molécules indispensables, et il laisse croire qu'en les faisant baisser on restaurerait la mémoire. Aucune donnée ne le montre.

Ce qui reste ouvert, de l'aveu des auteurs

Une revue consacrée à cette question énonce que les cytokines modulent bien la LTP, « un corrélat cellulaire de la mémoire », mais que savoir si cet effet passe directement par les neurones ou indirectement par les autres cellules du cerveau reste mal compris ^[21]. La raison est technique et parlante : presque toutes les cellules cérébrales portent des récepteurs aux cytokines, et une cytokine en déclenche souvent d'autres dans sa cellule cible.

Autrement dit : on sait que le levier existe, on ne sait pas encore où il est. Passer de là à « votre inflammation explique vos oublis » est un saut que la littérature ne permet pas, et cet article ne le fera pas.

Le versant microglie, la cellule immunitaire du cerveau, est traité en propre dans notre article sur la microglie amorcée. Ce que le BDNF fait à la capacité de plasticité, et pourquoi une molécule ne se poursuit pas, est traité dans notre article sur la neuroplasticité.

Chacune des étapes précédentes coûte de l'énergie, et c'est la signalisation elle-même, le message et sa réception, qui absorbe l'essentiel du budget.

Un travail devenu la référence du domaine a modélisé la répartition de la dépense énergétique du tissu cérébral entre ses fonctions, chez le rongeur ^[20]. La répartition est nette :

• 47 % : les potentiels d'action, c'est-à-dire les signaux qui circulent le long des neurones.
• 34 % : les effets post-synaptiques du glutamate, autrement dit ce qui se passe du côté qui reçoit, exactement là où se joue la potentialisation décrite plus haut.
• 13 % : le simple maintien du potentiel de repos, la facture incompressible d'un neurone qui ne fait rien.
• 3 % : le recyclage du glutamate lui-même.

Plus de huit dixièmes du budget estimé partent donc dans le signal et dans sa réception, pas dans l'entretien de la cellule.

Les auteurs chiffrent aussi le coût marginal de l'activité : un potentiel d'action de plus par neurone cortical et par seconde augmente la consommation d'oxygène de 145 mL par 100 g de matière grise et par heure. Et ils en tirent une prédiction qui éclaire le reste : un tel budget n'est compatible qu'avec un code distribué, où 15 % au plus des neurones sont actifs en même temps.

Un cerveau fonctionne donc sous contrainte énergétique permanente, y compris en bonne santé. Quand cette contrainte se resserre encore, il est logique que ce soit l'opération la plus chère qui cède la première, et l'enregistrement d'une information nouvelle en fait partie. C'est une inférence, pas une mesure : personne n'a montré chez l'humain que la baisse d'un budget énergétique cérébral se traduit sélectivement par un défaut d'encodage.

Que la pensée ait un coût, et que ce coût puisse déclencher un effondrement à retardement, est décrit dans notre article sur l'effort cognitif ; la production de cette énergie est traitée dans notre article sur les mitochondries.